A Post-Translational Mechanism of PD-L1 Regulation in Glioblastoma Multiforme

Il glioblastoma multiforme rappresenta una delle forme più aggressive di malignità del sistema nervoso centrale. La sua classificazione come IV grado secondo il sistema dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) evidenzia la gravità della condizione. Le attuali opzioni terapeutiche, che includono la resezione chirurgica massimale seguita da radioterapia e trattamento con temozolomide, non riescono a migliorare significativamente la sopravvivenza complessiva dei pazienti, che raramente supera i 15 mesi. La recidiva tumorale è un problema comune, legato alla presenza di cellule in grado di auto-rinnovarsi, note come cellule staminali tumorali (GICs). Queste cellule hanno la capacità di sfuggire ai trattamenti convenzionali e rigenerare il tumore. Recenti studi hanno dimostrato che le GICs mostrano un tropismo specifico per le zone subventricolari (SVZ), che rappresentano un'importante nicchia neurogenica nel cervello adulto. La resistenza al trattamento con radiazioni ionizzanti è maggiore nelle cellule SVZ rispetto a quelle della massa tumorale. La comprensione di queste dinamiche è cruciale per sviluppare strategie terapeutiche più efficaci.

Il PD-L1 è un importante bersaglio molecolare per l'immunoterapia, espresso sulla superficie delle cellule di glioma. Interagisce con il recettore PD-1, presente sui linfociti, attivando segnali immuno-inibitori. La ricerca ha rivelato che il PD-L1 non solo svolge una funzione immunomodulatoria, ma ha anche ruoli intrinseci nel tumore che sostengono l'auto-rinnovamento e la crescita. La regolazione dell'espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali è ancora poco chiara. L'espressione elevata di FKBP51, un'immunofillina e co-chaperone, è stata osservata nei tumori glioma. La scoperta di un isoforma di splicing, FKBP51s, suggerisce un ruolo di questa proteina nella maturazione del PD-L1. L'analisi del ruolo di FKBP51s nella regolazione di PD-L1 è stata condotta utilizzando linee cellulari di glioblastoma, evidenziando l'importanza di questo meccanismo post-trascrizionale.

I risultati ottenuti indicano che FKBP51s è abbondantemente espresso nelle cellule di glioma e co-localizza con PD-L1 nel reticolo endoplasmatico. L'inibizione dell'espressione di FKBP51s o la sua funzione tramite SAFit2 ha portato a una diminuzione dei livelli di PD-L1 glicosilato e della sua espressione sulla membrana plasmatica. Inoltre, il silenziamento di PD-L1 ha ridotto la formazione di sfere, specialmente in un sottogruppo di cellule tumorali isolate dalla SVZ, che mostrano un'alta capacità tumorigenica. Il trattamento quotidiano con SAFit2 ha ridotto il volume dei tumori in modelli murini di glioblastoma. Questi risultati suggeriscono che l'inibizione della funzione di FKBP51s potrebbe rappresentare una strategia terapeutica promettente per migliorare l'efficacia del trattamento del glioblastoma, riducendo l'auto-rinnovamento e la crescita delle cellule tumorali.