Novel Adenoviral Vaccine Encoding Multiple Tumor Neo-antigens in Combination with Checkpoint Blockade for Cancer Treatment

L'immunologia tumorale gioca un ruolo cruciale nella comprensione dello sviluppo del cancro. La risposta immunitaria è fondamentale per il riconoscimento e l'eliminazione delle cellule tumorali. Tuttavia, i tumori possono sviluppare meccanismi di evasione immunitaria, rendendo difficile per il sistema immunitario riconoscerli come minacce. La mutazione somatica delle cellule tumorali contribuisce a questa evasione, creando un ambiente in cui le cellule tumorali possono proliferare senza controllo. La ricerca ha dimostrato che il carico mutazionale dei tumori influisce sulla risposta all'immunoterapia, in particolare attraverso il blocco dei checkpoint immunitari. L'uso di neo-antigeni come bersagli per le terapie vaccinali rappresenta una strategia promettente per migliorare l'efficacia del trattamento del cancro. Questi antigeni, derivanti da mutazioni specifiche delle cellule tumorali, possono indurre risposte immunitarie più robuste e specifiche rispetto agli antigeni associati ai tumori classici.

L'obiettivo principale di questo studio è sviluppare una piattaforma vaccinale innovativa basata su vettori adenovirali che codificano per più neo-antigeni. Questo approccio mira a massimizzare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali. Attraverso l'analisi del mutanome della linea cellulare di carcinoma colonico murino CT26, sono stati selezionati trentuno neo-antigeni promettenti. Questi antigeni sono stati inseriti in un vaccino multi-antigenico adenovirale (GAd-CT26-31) e testati in vivo per la loro immunogenicità e efficacia. I risultati preliminari indicano che il vaccino GAd-CT26-31 ha indotto una risposta immunitaria T-cellulare specifica, mostrando una potenza e una ampiezza superiori rispetto a un costrutto più piccolo (GAd-CT26-5). Entrambi i vaccini hanno fornito una protezione tumorale del 100% in un contesto profilattico.

Per valutare l'efficacia del vaccino, sono stati utilizzati metodi di analisi in silico, colture cellulari e tecniche sperimentali animali. L'analisi in silico ha incluso il sequenziamento dell'esoma e dell'RNA, mentre le colture cellulari hanno permesso di testare l'infezione e l'analisi mediante Western blot. La validazione delle mutazioni predette dei neo-antigeni è stata effettuata attraverso l'estrazione di DNA e RNA per il sequenziamento di nuova generazione (NGS). Le tecniche sperimentali sugli animali hanno incluso modelli tumorali e somministrazione di vaccini. Gli assay immunologici hanno fornito dati cruciali sulla risposta immunitaria indotta dai vaccini, evidenziando l'importanza della risposta T-cellulare nella protezione contro il cancro.

I risultati ottenuti hanno mostrato che il vaccino GAd-CT26-31 ha indotto una risposta immunitaria T-cellulare significativa, con un'efficacia terapeutica superiore rispetto al vaccino GAd-CT26-5. La combinazione del vaccino con il blocco del checkpoint PD-1 ha ulteriormente migliorato l'efficacia antitumorale. L'analisi dell'impronta immunologica dei rispondenti completi ha suggerito che l'esito più efficace del vaccino era correlato a una maggiore potenza e ampiezza delle risposte T-cellulari indotte dal blocco di PD-1. Questi risultati evidenziano il potenziale dei vaccini terapeutici basati su neo-antigeni per migliorare le strategie di trattamento del cancro, aprendo la strada a nuove terapie personalizzate.