Vaccini e malattie reumatiche

Lo studio, condotto presso la Clinica Immunologica dell'Ospedale Policlinico IRCCS San Martino di Genova e in collaborazione con l'Azienda Ospedaliera Universitaria Ospedali Riuniti di Ancona, ha coinvolto 252 pazienti affetti da malattie reumatiche autoimmuni. L'obiettivo principale era valutare l'efficacia e la sicurezza dei vaccini antinfluenzale e antipneumococcico, analizzando le coperture vaccinali e la loro correlazione con fattori demografici e clinici. Sono stati considerati diversi sottogruppi di pazienti, suddivisi per età, tipo di malattia autoimmune (come la sclerosi sistemica e il lupus eritematoso sistemico), comorbidità e terapie in corso (DMARDs, corticosteroidi, farmaci biologici). L'analisi statistica, attraverso statistica descrittiva e regressione logistica binomiale, ha permesso di calcolare l'Odds Ratio (OR) per ogni fattore, quantificando la sua influenza sull'accettazione della vaccinazione. I risultati hanno mostrato coperture vaccinali maggiori rispetto ad altri studi simili, suggerendo un'elevata adesione alla vaccinazione in questa popolazione.

L'efficacia delle vaccinazioni è stata valutata in base al numero di eventi infettivi nei pazienti vaccinati. Su 153 soggetti vaccinati contro l'influenza, l'11% (7.1%) ha riportato almeno un evento infettivo; di questi, 6 avevano ricevuto anche il vaccino antipneumococcico. Le infezioni osservate sono state principalmente forme lievi di infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori (ILI e LRTI). I dati suggeriscono un'efficacia delle vaccinazioni nel ridurre l'incidenza e la gravità delle infezioni respiratorie, in linea con altri studi simili. Le coperture vaccinali sono state particolarmente elevate nel sottogruppo di pazienti con sclerosi sistemica, raggiungendo il 70,44% per il vaccino antinfluenzale e il 73% per quello antipneumococcico, superando i risultati di studi precedenti. Questa elevata copertura sottolinea l'importanza della vaccinazione in questa popolazione a rischio.

L'analisi statistica ha identificato l'età superiore ai 65 anni come il fattore più fortemente correlato all'adesione sia alla vaccinazione antinfluenzale che antipneumococcica (p<0.001 per entrambi i vaccini), confermando l'importanza della vaccinazione in questa fascia d'età. Nell'intera popolazione studiata, la terapia con steroidi e farmaci biologici ha mostrato una correlazione significativa con la vaccinazione antipneumococcica (p=0.008 e p=0.014 rispettivamente). Nel sottogruppo di pazienti con sclerosi sistemica, la durata della malattia superiore a 10 anni e la terapia con DMARDs hanno mostrato una significativa correlazione con la vaccinazione antinfluenzale. Nel sottogruppo di pazienti con LES, invece, non sono state trovate correlazioni significative, tranne una possibile associazione tra vaccino antinfluenzale e comorbidità pneumologiche (p=0.066), probabilmente dovuta all'eterogeneità del campione. L'analisi dell'Odds Ratio (OR) ha confermato l'età >65 anni come fattore principale, con OR di 8.064 per il vaccino antinfluenzale e 5.099 per quello antipneumococcico.

Lo studio ha dimostrato un elevato profilo di sicurezza per entrambe le vaccinazioni. Il tasso di reazioni avverse è risultato inferiore al 2%, senza alcun evento avverso grave. Questi risultati sono in linea con quelli di altri studi analoghi e sottolineano l'elevato rapporto beneficio-rischio della vaccinazione antinfluenzale e antipneumococcica in pazienti con malattie reumatiche autoimmuni. La riduzione del tasso di ospedalizzazione, della severità delle comorbidità e della mortalità è paragonabile a quella ottenuta in altri studi. La raccomandazione da parte del medico risulta un fattore importante per aumentare l'adesione alla vaccinazione, come evidenziato anche da altri studi sulla popolazione generale e sui pazienti seguiti da cure specialistiche.

Le malattie reumatiche autoimmuni rappresentano un gruppo eterogeneo di patologie accomunate da diverse caratteristiche chiave. Si osserva un coinvolgimento multiorgano, con lesioni specifiche riscontrabili a livello istologico. La patogenesi autoimmune è un tratto distintivo, evidenziato dalla presenza di autoanticorpi. L'eziologia è multifattoriale. Le donne sono nettamente più colpite rispetto agli uomini. Il decorso clinico è caratterizzato da fasi di remissione alternate a fasi di riacutizzazione. Tra le malattie ricomprese in questa categoria troviamo la sclerosi sistemica, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjogren, la sindrome degli anticorpi antifosfolipidi, la connettivite mista e altre vasculiti sistemiche. Sebbene presentino manifestazioni cliniche e alterazioni immunitarie distintive, alcune caratteristiche possono essere comuni a più patologie. Un esempio è il fenomeno di Raynaud, spesso sintomo d'esordio della sclerosi sistemica ma riscontrabile anche in altre connettiviti. La coesistenza di manifestazioni proprie di entità nosologiche distinte è definita sindrome overlap.

La terapia delle malattie reumatiche autoimmuni si suddivide in tre principali approcci: terapia di induzione, terapia preventiva delle riacutizzazioni e terapia di supporto. La terapia di induzione mira a controllare rapidamente l'attività della malattia, impiegando corticosteroidi a basso dosaggio (0.1-0.2 mg/kg/die) e antimalarici nelle forme lievi. Nei casi moderati, si possono aggiungere immunosoppressori come azatioprina, metotrexato e ciclosporina, in combinazione con corticosteroidi a dosaggio medio (0.2-0.5 mg/kg/die). Le forme gravi richiedono corticosteroidi ad alto dosaggio (0.5-1 mg/kg/die) associati a ciclofosfamide, seguiti da una terapia di mantenimento con farmaci meno tossici. La terapia preventiva si concentra sulla riduzione dell'esposizione ai raggi UV e sulla vaccinazione. La terapia di supporto, infine, è volta a ridurre gli effetti a lungo termine della malattia sugli organi colpiti. La terapia farmacologica è sempre personalizzata in base alle manifestazioni d'organo e all'anomala risposta autoimmune del singolo paziente. Negli ultimi anni, farmaci come ciclofosfamide, rituximab e micofenolato sono sempre più impiegati nel controllo della risposta autoimmune.

La sclerosi sistemica (SSc) è una connettivite caratterizzata da alterazione della risposta immunitaria, vasculopatia del microcircolo e fibrosi cutanea e di organi interni. Prevalentemente colpisce le donne, sebbene la disparità di genere sia meno marcata rispetto ad altre malattie autoimmuni. Dal punto di vista anatomopatologico, si distinguono tre tipi di alterazioni: sclerosi cutanea assente o limitata a mani e viso; sviluppo tardivo di complicanze sistemiche; megacapillari ed assenza di aree avascolari alla capillaroscopia. Il fenomeno di Raynaud è presente in quasi tutti i pazienti, spesso come sintomo d'esordio (80% dei casi). Anche cuore, reni e apparato muscoloscheletrico possono essere colpiti. La diagnosi è semplice in presenza di sclerosi cutanea evidente, ma il fenomeno di Raynaud non è sempre diagnostico, essendo comune ad altre patologie. La diagnosi si basa su clinica, esami di laboratorio e imaging. Nei casi diagnosticati, si procede ad indagini per valutare l'interessamento di organi interni (esofagotonometria, prove di funzionalità respiratoria, ecocardio).

L'artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica che colpisce le articolazioni. Può manifestarsi in tre forme principali: autolimitante (10-15%), altalenante con danno strutturale lentamente progressivo (70%), e a rapida progressione con interessamento sistemico precoce (10-15%). L'esordio è solitamente insidioso, con artralgie e rigidità mattutina prolungata, seguite da segni flogistici articolari. Diverse articolazioni possono essere colpite contemporaneamente, simmetricamente, iniziando dalle piccole articolazioni di mani e piedi. La diagnosi si basa su analisi laboratoristiche, con particolare attenzione alla ricerca di autoanticorpi come il fattore reumatoide (FR) e gli anticorpi anti-peptidi citrullinati (anti-CCP). Mentre il FR è aspecifico, gli anti-CCP sono più specifici per l'AR e la loro positività è associata ad una malattia erosiva più severa. La terapia mira a ridurre il dolore e l'infiammazione (FANS, corticosteroidi), rallentare il processo distruttivo articolare (DMARDs-SM e DMARDs-BT) e gestire le comorbidità sistemiche, recuperando la funzione articolare. Le indagini strumentali, come radiografie, ecografie e risonanza magnetica, sono fondamentali per la diagnosi e la valutazione prognostica.

Il primo virus influenzale umano venne isolato nel 1933, nei furetti. Questo evento, avvenuto a seguito della mortale pandemia del 1918, segnò l'inizio della ricerca di un vaccino antinfluenzale. La scoperta dell'agente patogeno e la possibilità di manipolarlo in laboratorio aprirono nuove strade per la ricerca e lo sviluppo di un vaccino. Inizialmente, si sperimentarono vaccini vivi attenuati, ampiamente somministrati alle classi operaie con l'obiettivo di ridurre l'assenteismo lavorativo. Tuttavia, i metodi di valutazione dell'epoca non erano affidabili, rendendo difficile una valutazione precisa dell'efficacia e della sicurezza. I risultati, sebbene indicassero una buona tollerabilità e una possibile efficacia, necessitano di una interpretazione cauta a causa dei limiti metodologici. Mancano inoltre dati sulla sicurezza in soggetti a rischio, come anziani o persone fragili. Questo tipo di vaccino fu utilizzato estesamente in URSS per oltre 50 anni, con oltre un miliardo di dosi somministrate fino alla fine del XX secolo.

In parallelo allo sviluppo dei vaccini vivi attenuati, si iniziò la ricerca di un vaccino inattivato, principalmente negli USA e in Inghilterra durante la Seconda Guerra Mondiale, per proteggere le truppe. L'utilizzo del fluido allantoideo di embrioni di pollo per coltivare il virus, una tecnica sviluppata da Burnet, permise di ottenere grandi quantità di virus, superando le difficoltà legate alla produzione di vaccini inattivati. Questi vaccini, a differenza di quelli attenuati, necessitano di una maggiore quantità di antigene per indurre l'immunità, in quanto il virus inattivato non si replica nell'ospite. Tuttavia, si manifestarono problemi di efficacia legati alla variabilità del virus influenzale. La scoperta dell'antigenic drift (mutazioni graduali) e dell'antigenic shift (cambiamenti improvvisi e significativi nella composizione antigenica del virus) rese necessario l'aggiornamento costante della composizione dei vaccini per mantenerne l'efficacia. La campagna vaccinale del 1947 negli Stati Uniti evidenziò la riduzione di efficacia dovuta ad un nuovo ceppo virale (A Prime, poi A(H1N1)), e lo stesso si ripeté nel 1958 con l'emergere del virus A(H2N2), causando una grave pandemia.

La scoperta della variabilità antigenica del virus influenzale, con la deriva antigenica (drift) e la sostituzione antigenica (shift), ha portato a strategie di prevenzione immunologica adattative. La composizione dei vaccini antinfluenzali è quindi soggetta a modifiche annuali, integrando ceppi virali il più possibile simili a quelli epidemici circolanti. Nel 1968, in Cina, emerse un nuovo virus (A(H3N2)), derivante dalla sostituzione dell'emoagglutinina (HA) di un ceppo precedente con quella di un virus aviario. Le politiche nazionali riguardo l'utilizzo del vaccino antinfluenzale variano tra i paesi e all'interno degli stessi paesi a seconda dei target vaccinali. In Italia, le linee guida del 2019-2020 raccomandavano la vaccinazione antinfluenzale per tutti i soggetti dai 6 mesi di età senza controindicazioni, offrendo la vaccinazione gratuitamente a chi presenta maggiori rischi di complicanze.

Lo Streptococcus pneumoniae è un batterio Gram-positivo responsabile di diverse infezioni, tra cui la polmonite acquisita in comunità (CAP), l'otite media e la meningite. Esistono oltre 90 sierotipi. Il pneumococco può colonizzare il rinofaringe in modo asintomatico, ma rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità, soprattutto nei neonati, negli anziani e nei soggetti immunocompromessi. Diversi fattori di patogenicità contribuiscono alla sua capacità di colonizzare e causare malattie. Tra questi, la pneumolisina, una tossina citolitica con azione antifagocitaria e inibente i leucociti, è particolarmente importante. Essendo una tossina intracellulare, viene rilasciata con la lisi della cellula, che può essere indotta sia dal sistema immunitario sia dall'autolisina, un'altra tossina prodotta dal batterio stesso. La disseminazione ematica del patogeno può portare a meningite ed endocardite. La diagnosi di infezione pneumococcica si basa sull'associazione di clinica, esami laboratoristici, microbiologici e sierologici. L'emocoltura, sebbene non sempre efficace (solo nel 60% dei casi si riesce ad isolare il batterio), è fondamentale per la diagnosi eziologica. La radiografia del torace permette di identificare il tipico quadro di polmonite lobare.

I vaccini antipneumococcici si distinguono in vaccini a cellule intere (vivi attenuati e inattivati) e vaccini a subunità (polisaccaridici e coniugati). I vaccini a subunità sono i più utilizzati, tra cui il PCV13, attualmente disponibile in Italia, che comprende 13 sierotipi considerati più importanti per le patologie invasive da pneumococco. I vaccini vivi attenuati, sebbene più economici, sono meno sicuri rispetto a quelli inattivati, che vengono prodotti trattando l'agente patogeno con agenti chimici o fisici. I vaccini inattivati mantengono una buona efficacia protettiva e riducono il tasso di colonizzazione batterica. Il PCV7 (sierotipi 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) e il PCV10 (con l'aggiunta del sierotipo 1, 5, 7F) hanno dimostrato efficacia contro malattie invasive da pneumococco, polmonite e otite media, con PCV7 che potrebbe proteggere anche adulti con infezione da HIV. Il PCV13 (che include anche i sierotipi 3, 6A e 19A) ha ridotto significativamente l'incidenza di polmonite nei bambini. L'utilizzo del PCV13 è raccomandato sia per neonati e bambini che per adulti. Studi in Svezia hanno mostrato un aumento delle infezioni da sierotipo 6C in pazienti vaccinati con PCV10, ma non con PCV13, suggerendo una cross-protezione offerta dal sierotipo 6A presente nel PCV13.

La somministrazione contemporanea di vaccino antipneumococcico e antinfluenzale è possibile, sebbene si osservi una lieve riduzione dell'efficacia della risposta antipneumococcica rispetto alla somministrazione singola del PCV13. Negli anziani, si raccomanda la vaccinazione con vaccino pneumococcico coniugato seguita da una dose di vaccino polisaccaridico, evitando l'ordine inverso per una migliore risposta immunitaria. La vaccinazione pneumococcica è offerta attivamente ai soggetti di età superiore ai 65 anni. Può essere somministrata simultaneamente o indipendentemente dal vaccino antinfluenzale, in qualsiasi periodo dell'anno. In Italia, il vaccino coniugato disponibile è il PCV13, contenente i 13 sierotipi più importanti, efficace nella protezione contro malattie invasive da pneumococco. Il calendario vaccinale per i neonati prevede tre dosi: al terzo, quinto/sesto e undicesimo/tredicesimo mese di vita. Nonostante l'efficacia del PCV13, non protegge da sierotipi non inclusi nella formulazione, e si stima che oltre il 50% delle polmoniti pneumococciche invasive gravi negli anziani siano causate da questi sierotipi, rendendo necessario lo sviluppo di nuovi vaccini.

L'analisi statistica dei dati dello studio si è avvalsa di diversi metodi. Le variabili quantitative sono state descritte con parametri come media, mediana e intervalli interquartile. Le variabili qualitative sono state analizzate attraverso proporzioni e percentuali. Per valutare la correlazione tra la somministrazione dei vaccini e altri fattori, sono stati utilizzati il test di Fisher e il test del chi-quadrato di Yates. L'analisi della regressione logistica binomiale, eseguita con il software IBM SPSS Statistics versione 25, ha permesso di calcolare l'Odds Ratio (OR) corretto per ciascun fattore, quantificando la sua associazione con l'uptake vaccinale (antinfluenzale e antipneumococcico). Questo approccio ha consentito di determinare l'influenza di diversi parametri clinici e demografici sull'adesione alle campagne vaccinali.

Nell'analisi dell'intera coorte (252 pazienti), l'età superiore a 65 anni si è rivelata il fattore più significativamente correlato all'uptake vaccinale per entrambi i vaccini (p<0.001). Inoltre, nella popolazione totale, è emersa una forte correlazione tra la somministrazione del vaccino antipneumococcico e la terapia con steroidi (p=0.008) e farmaci biologici (p=0.014). L'analisi dei sottogruppi ha mostrato risultati differenti. Nel sottogruppo di pazienti con sclerosi sistemica (159 pazienti), oltre all'età >65 anni, la durata della malattia superiore a 10 anni (p=0.006) e la terapia con DMARDs (p=0.047) sono risultate correlate con l'uptake del vaccino antinfluenzale. Per il vaccino antipneumococcico nello stesso sottogruppo, oltre all'età, la correlazione significativa era presente con la terapia steroidea (p<0.001) e con i farmaci biologici (p=0.057). Nel sottogruppo di pazienti con LES (52 pazienti), non sono state rilevate correlazioni significative, eccetto una tendenza (p=0.066) tra vaccino antinfluenzale e comorbidità pneumologiche, probabilmente dovuta all'eterogeneità del campione.

L'analisi dell'Odds Ratio (OR) ha confermato l'età >65 anni come il fattore più fortemente associato all'uptake vaccinale, con un OR di 8.064 per il vaccino antinfluenzale e 5.099 per quello antipneumococcico. La terapia ha mostrato una buona correlazione con la somministrazione del vaccino antipneumococcico (OR=4.370), ma non con quello antinfluenzale. Nel sottogruppo di pazienti con sclerosi sistemica, il diabete (OR=4.351) e la terapia con DMARDs (OR=4.233) sono risultati i parametri più correlati all'uptake del vaccino antinfluenzale, ma non a quello antipneumococcico. L'analisi ha evidenziato che le coperture vaccinali ottenute nello studio sono risultate significativamente più elevate rispetto ad altri studi simili, raggiungendo il picco nel sottogruppo di pazienti con sclerosi sistemica (70.44% per l'influenza e 73% per lo pneumococco). In sintesi, l'età è emersa come il fattore principale associato alla vaccinazione, ma anche le terapie in atto svolgono un ruolo significativo.