CXCL12 e Meningiomi: Ruolo nella Neoangiogenesi

Il documento definisce i meningiomi come le neoplasie primitive più frequenti del sistema nervoso centrale, suddivisi in tre gradi di malignità secondo la classificazione OMS. Si sottolinea l'imprevedibilità del comportamento di questi tumori, in particolare per quelli di grado I (benigni), dove circa il 20% presenta recidive a lungo termine e progressione istologica verso forme più aggressive, nonostante la rimozione chirurgica totale. L'ipotesi principale è che alla base di questa trasformazione maligna vi sia la presenza di cellule staminali tumorali (CSC), caratterizzate da autorinnovamento, espressione di marker specifici e capacità di differenziazione in diverse tipologie cellulari. Il microambiente tumorale, interagendo con le CSC tramite molecole segnale come le chemochine, gioca un ruolo chiave nella regolazione di questi processi. Questo studio si concentra sull'analisi degli effetti delle chemochine CXCL11 e CXCL12 e dei loro recettori CXCR4 e CXCR7 sulla proliferazione, migrazione e neoangiogenesi delle cellule di meningioma.

La classificazione attuale dei meningiomi, stilata dall'OMS nel 2016 (che riprende quella del 2007), introduce per la prima volta l'analisi delle caratteristiche molecolari, oltre a quelle istologiche. Per oltre un secolo, la classificazione dei tumori cerebrali si basava esclusivamente su criteri morfologici, osservando i preparati dopo colorazione con ematossilina ed eosina. Questo approccio, seppur utile, presentava delle limitazioni, come parametri mal definiti per i sottotipi e giudizi arbitrari tra diversi centri di anatomia patologica. L'approccio istopatologico non forniva spiegazioni adeguate sull'alto tasso di recidive, sulla resistenza alle terapie o sulla presenza di sottogruppi di pazienti con maggiore letalità. L'inserimento di parametri molecolari e genetici ha permesso di identificare sottogruppi tumorali correlati con una maggiore precisione alla prognosi, superando le carenze della sola analisi istologica.

Tra le alterazioni epigenetiche, la metilazione del DNA sembra assumere un ruolo di rilievo, rappresentando una firma molecolare per molte neoplasie e mostrando una chiara correlazione tra metilazione, biologia e clinica. Il profilo di metilazione del DNA ha consentito di raggruppare i meningiomi in sei classi distinte, associate a modelli di espressione mutazionale, citogenica e genica, creando modelli clinici più omogenei e migliorando l'accuratezza prognostica rispetto al modello morfologico della classificazione WHO. Tecniche d'indagine più avanzate, come il sequenziamento Next-Gen, hanno rivoluzionato la comprensione della genetica dei meningiomi sporadici, identificando numerose alterazioni geniche anche in neoplasie precedentemente considerate prive di queste alterazioni. L'alterazione di NF2 è la mutazione somatica più frequente, ma sono state individuate anche altre mutazioni, come quelle di TRAF7, KLF4 e AKT1, grazie al Next-Gen sequencing, arricchendo ulteriormente la comprensione della complessità molecolare di questi tumori.

L'epidemiologia dei meningiomi rivela una maggiore incidenza nelle donne rispetto agli uomini (rapporto di 2.27:1), con un'età mediana alla diagnosi di 53 anni nella popolazione femminile. Questa differenza di genere, insieme alla presenza di recettori ormonali sulle cellule tumorali, suggerisce un possibile ruolo degli ormoni sessuali nello sviluppo dei meningiomi. Studi caso-controllo nel sud-est degli Stati Uniti indicano una correlazione tra l'età alla diagnosi e il tempo di esposizione agli estrogeni durante la vita, con un rischio maggiore nelle nullipare rispetto alle pluripare della stessa età. Inoltre, si osserva un aumento dell'incidenza in determinate popolazioni afro-americane rispetto a quelle caucasiche. Queste osservazioni sottolineano la complessità dei fattori che contribuiscono allo sviluppo di questa neoplasia, evidenziando la necessità di ulteriori studi per approfondire il ruolo dell'ereditarietà e delle predisposizioni genetiche.

L'esposizione a radiazioni ionizzanti è un fattore di rischio ben documentato per lo sviluppo di meningiomi. L'invenzione delle apparecchiature a raggi X, pur rappresentando un enorme progresso per la medicina, ha portato alla comprensione dei potenziali danni a lungo termine sulle cellule, inclusi i processi di riarrangiamento genico e la conseguente induzione di processi neoplastici. La letteratura documenta numerosi casi di meningiomi indotti da radiazioni, con una correlazione tra l'entità dell'esposizione e la dose ricevuta. Anche l'esposizione a sostanze tossiche è considerata un possibile fattore di rischio, tra cui i composti N-nitrosi (NOCs), classificati dall'IARC come probabili cancerogeni. Questi composti, contenenti nitrosamine, sono presenti in numerosi alimenti, cosmetici, materiali plastici e farmaci, oltre a essere prodotti endogenamente. Sebbene studi su animali abbiano evidenziato una possibile associazione con la genesi tumorale, sono necessarie ulteriori indagini per confermare la sensibilità umana all'esposizione a queste sostanze e chiarire il meccanismo eziopatogenetico attraverso il danneggiamento del DNA e il superamento della barriera ematoencefalica.

Le chemochine, piccole molecole coinvolte nella segnalazione cellulare, svolgono un ruolo cruciale nella progressione tumorale. Inizialmente studiate per la loro influenza sul sistema immunitario, guidando le cellule verso specifici target e regolando la risposta infiammatoria, le chemochine sono ora riconosciute per funzioni più ampie, sia fisiologiche che patologiche. Nel contesto dei meningiomi, le chemochine sono implicate nel mantenimento e nella funzione delle cellule staminali tumorali (CSC), regolando la proliferazione, la migrazione e la neoangiogenesi. Gli assi chemochinici CXCR4/CXCR7 e CXCL12/CXCL11 sono particolarmente importanti, promuovendo la progressione del tumore in diverse neoplasie solide. L'analisi dell'espressione di questi assi nelle CSC dei meningiomi è quindi fondamentale per comprendere la biologia delle cellule staminali tumorali e per identificare potenziali target terapeutici.

Il documento evidenzia il ruolo degli assi chemochinici CXCR4/CXCR7 e CXCL12/CXCL11 nella progressione dei meningiomi. CXCR4, recettore accoppiato a proteine G, è coinvolto in processi biologici quali organogenesi, emopoiesi e risposta immunitaria innata. Il legame CXCL12-CXCR4 attiva vie di segnalazione intracellulari che culminano nella migrazione cellulare. CXCR7, recettore sia per CXCL12 che per CXCL11, agisce come scavenger o recettore per i suoi ligandi, mostrando un'affinità maggiore per CXCL12 rispetto a CXCR4. CXCR7 è espresso in numerosi tessuti e gioca un ruolo fondamentale nella neoangiogenesi. Nei meningiomi, altamente vascolarizzati, CXCR7 è stato riscontrato positivo sulle cellule endoteliali dei vasi neoformati, suggerendo un ruolo nell'angiogenesi tumorale. La comprensione completa dei meccanismi angiogenici nel meningioma richiede ulteriori studi, ma l'analisi degli assi chemochinici indica una potenziale via di ricerca per terapie mirate.

Per approfondire il ruolo di CXCR4 e CXCR7 nella biologia delle cellule staminali di meningioma, lo studio ha utilizzato l'inibizione farmacologica selettiva con antagonisti. AMD3100, antagonista di CXCR4, inibisce selettivamente il legame di CXCL12 a CXCR4. CCX771, invece, è un antagonista di CXCR7, bloccando il legame di entrambi i ligandi, CXCL12 e CXCL11. La complessità della farmacologia di questi recettori, in particolare la potenziale dimerizzazione di CXCR4 e CXCR7, richiede ulteriori indagini. Lo studio ha dimostrato che l'inibizione di entrambi i recettori è necessaria per bloccare completamente gli effetti proliferativi indotti dalle chemochine CXCL11 e CXCL12 nelle colture cellulari STEM di meningioma. Questo suggerisce che l'azione delle chemochine sulla proliferazione cellulare è mediata da entrambi i recettori, evidenziando la necessità di approcci terapeutici che prendano in considerazione questa interazione complessa.