Score per Malattie Autoinfiammatorie

La maggior parte delle malattie autoinfiammatorie presentate ha un esordio precoce, variabile dai primi giorni di vita alla seconda decade. Solo in una minoranza di casi l'insorgenza avviene in età adulta. Clinicamente, queste malattie sono caratterizzate da episodi ricorrenti di infiammazione sistemica, spesso manifestandosi come episodi febbrili accompagnati da un aumento degli indici di flogosi (Proteina C-reattiva, VES, SAA). L'infiammazione sistemica coinvolge diversi organi e apparati, in particolare quelli mucocutaneo, osteoarticolare e gastrointestinale. Queste osservazioni sottolineano l'importanza di una diagnosi precoce e di un monitoraggio attento dell'evoluzione della malattia, soprattutto per quanto riguarda l'insorgenza di complicanze a lungo termine.

Oltre all'infiammazione sistemica generalizzata, il documento descrive altri disordini rari, tra cui i disordini piogenici, caratterizzati da ascessi piogenici sterili che coinvolgono cute, articolazioni e ossa. Esempi di queste patologie includono la sindrome PAPA (associata a mutazioni del gene CD2BP1), la sindrome di Majeed (mutazioni del gene LPIN2), la DIRA (deficit di IL1-RN) e la DITRA (deficit di IL-36RN). Altre condizioni, definite disordini granulomatosi, presentano formazioni granulomatose, come la sindrome di Blau (mutazioni del gene CARD15), spesso associata ad artrite, dermatite e uveite, con analogie alla malattia di Crohn. La diversità di queste manifestazioni sottolinea la complessità delle sindromi autoinfiammatorie e la necessità di un approccio diagnostico multidisciplinare.

Gli attacchi infiammatori possono essere scatenati da fattori 'trigger', come stress, infezioni o farmaci (ad esempio, metaramirolo e cisplatino). Spesso sono preceduti da sintomi prodromici, come fastidio nelle aree tipicamente interessate o sintomi generali fisici, psichici ed emotivi (irritabilità, instabilità, alterazioni dell'appetito o del gusto). Una grave complicanza è l'amiloidosi infiammatoria (AA), originata dalla proteina SAA, che aumenta durante gli attacchi. L'amiloidosi colpisce prevalentemente pazienti con attacchi severi iniziati precocemente (FMF fenotipo 1), ma può presentarsi anche in assenza di crisi infiammatorie cliniche (FMF fenotipo 2). L'identificazione di questi fattori di rischio e la comprensione dei meccanismi patogenetici sono cruciali per la prevenzione e la gestione efficace della malattia.

L'analisi molecolare, in particolare del gene MEFV per la FMF, è fondamentale per la conferma diagnostica. Tuttavia, la correlazione tra genotipo e fenotipo non è sempre semplice. Il riscontro di due mutazioni su due alleli diversi (omozigosi o eterozigosi composta) conferma generalmente la diagnosi di FMF, ma una singola mutazione non esclude sempre la malattia, soprattutto in presenza di mutazioni ad alta penetranza. Lo screening genetico su familiari di pazienti affetti ha rivelato la presenza di portatori di mutazioni senza manifestazioni cliniche evidenti, sottolineando la scarsa correlazione genotipo-fenotipo e suggerendo il possibile coinvolgimento di altri geni o fattori epigenetici. Questa complessità evidenzia la necessità di un approccio diagnostico accurato e integrato che tenga conto sia dei dati genetici che clinici.

Il trattamento con colchicina (1-2 mg/die) previene l'amiloidosi nella quasi totalità dei casi e riduce la frequenza degli attacchi nella maggior parte dei pazienti. La persistenza degli attacchi o l'elevazione dei livelli sierici di marcatori dell'infiammazione, soprattutto SAA, suggeriscono la necessità di aumentare il dosaggio di colchicina. Livelli elevati di IgD nel plasma sono stati considerati un marcatore diagnostico fino all'identificazione del gene MVK nel 1997. Mutazioni in questo gene, che codifica per la mevalonato chinasi, enzima fondamentale nella via degli isoprenoidi, portano a deficit enzimatico variabile e ad accumulo di acido mevalonico. Il monitoraggio costante dei livelli sierici di SAA e altri marcatori infiammatori è essenziale per valutare l'efficacia del trattamento e per adattare la terapia in base alle esigenze individuali del paziente.

Il documento evidenzia il ruolo cruciale dei fattori genetici nell'eziologia delle sindromi autoinfiammatorie con febbre ricorrente. Diverse mutazioni genetiche sono associate a specifiche sindromi: la Febbre Mediterranea Familiare (FMF) è legata a mutazioni nel gene MEFV; la sindrome TRAPS è associata a mutazioni nel gene TNFRSF1A; il deficit di mevalonato chinasi (MKD) a mutazioni nel gene MVK. Altre sindromi più rare, come la sindrome PAPA, la sindrome di Majeed, la DIRA e la DITRA, sono anch'esse causate da mutazioni in geni specifici (rispettivamente CD2BP1, LPIN2, IL1-RN e IL-36RN). La sindrome di Blau è associata a mutazioni nel gene CARD15. L'analisi genetica molecolare è quindi fondamentale per la diagnosi, sebbene la correlazione tra genotipo e fenotipo possa essere complessa e non sempre di facile interpretazione, con possibili variazioni nella severità dei sintomi anche in presenza delle stesse mutazioni. La presenza di mutazioni ad alta penetranza, ad esempio, può determinare quadri clinici più aggressivi. La ricerca di ulteriori geni o fattori epigenetici coinvolti nella patogenesi di queste malattie è un'area attiva di indagine.

Le manifestazioni cliniche delle sindromi autoinfiammatorie descritte sono diverse e variabili a seconda della specifica sindrome. Tuttavia, alcuni sintomi ricorrono frequentemente: episodi febbrili, dolore addominale (spesso associato a vomito e diarrea), linfoadenomegalia (soprattutto laterocervicale), splenomegalia, e manifestazioni mucocutanee (rash eritematoso o orticarioide). Il coinvolgimento articolare varia da semplici artralgie a oligoartriti. In alcuni casi si possono osservare lesioni mucose come l'aftosi orale. La sindrome di Blau, ad esempio, è caratterizzata da una triade tipica di artrite, dermatite e uveite. Altre sindromi, come la DIRA e la DITRA, presentano manifestazioni più specifiche come osteomielite multifocale, periostite, pustolosi e psoriasi pustolosa. La variabilità dei sintomi rende la diagnosi differenziale complessa e necessita di una valutazione clinica approfondita che consideri la storia del paziente e le caratteristiche specifiche di ogni sindrome.

Il documento dedica particolare attenzione al deficit di mevalonato chinasi (MKD), evidenziando il ruolo della mevalonato chinasi, un enzima essenziale nella via di sintesi degli isoprenoidi. La carenza enzimatica, causata da mutazioni nel gene MVK, porta ad un accumulo di acido mevalonico nel plasma e nelle urine. Le manifestazioni cliniche più frequenti associate alla febbre includono dolore addominale severo, vomito, diarrea, linfoadenomegalia laterocervicale, splenomegalia, e interessamento muco-cutaneo (rash eritematoso o orticarioide). Il coinvolgimento articolare varia da semplici artralgie ad oligoartriti. Studi clinici hanno dimostrato una riduzione della frequenza e gravità degli attacchi febbrili in pazienti trattati con simvastatina, un farmaco che inibisce l'HMG-CoA reduttasi, diminuendo la produzione di mevalonato. Questa osservazione suggerisce un ruolo chiave dei livelli elevati di acido mevalonico nella patogenesi degli episodi febbrili.

La sindrome TRAPS, associata a mutazioni nel gene TNFRSF1A, è caratterizzata da episodi infiammatori ricorrenti. Mutazioni in specifici domini del gene, i CRD, influenzano la stabilità della proteina attraverso la formazione di ponti disolfuro. Queste mutazioni sono associate a fenotipi più aggressivi e ad un rischio maggiore di amiloidosi renale. Inizialmente nota come 'Familiar Hibernian Fever', la sindrome presenta una diffusione geografica ampia. Si ipotizza che alcune mutazioni interferiscano con il processo di 'shedding' del TNF, causando infiammazione incontrollata. Tuttavia, questo meccanismo non è stato dimostrato per tutte le varianti genetiche, suggerendo la possibile esistenza di altri meccanismi patogenetici. Le manifestazioni cliniche includono frequentemente lesioni cutanee (rash simil-orticarioide, placche eritematose, pseudo-cellulite), stomatite aftosa, dolore addominale, nausea, vomito, artralgie e cefalea. Il trattamento iniziale con etanercept, un analogo del TNFR2, ha mostrato risultati contrastanti negli studi a lungo termine, mentre la terapia steroidea si è dimostrata efficace nel breve termine, ma con il rischio di steroido-dipendenza.

Per la FMF, il trattamento principale è la colchicina, somministrata ad un dosaggio di 1-2 mg/die. Questo farmaco si dimostra efficace nel prevenire l'amiloidosi nella quasi totalità dei casi e nel ridurre la frequenza degli attacchi infiammatori in circa il 60-70% dei pazienti. La persistenza degli attacchi o un'elevata concentrazione sierica di SAA (Siero Amiloide A), un importante indicatore dell'infiammazione, suggeriscono la necessità di aumentare il dosaggio di colchicina, incrementandolo gradualmente di 0,5 mg/die ogni 3-6 mesi fino ad un massimo di 2,5 mg/die, previa verifica della compliance del paziente alla terapia. Il monitoraggio dei livelli sierici di SAA è quindi fondamentale per una gestione ottimale della terapia e per la prevenzione delle complicanze a lungo termine, tra cui l'amiloidosi, una delle complicanze più gravi della FMF.

Il trattamento della sindrome TRAPS ha inizialmente visto l'utilizzo di etanercept, un analogo del TNFR2, con risultati inizialmente positivi nella prevenzione degli episodi febbrili e nel trattamento delle complicanze, ma successivamente smentiti da studi più recenti per quanto riguarda il controllo a lungo termine. La terapia steroidea si dimostra efficace nel controllo a breve termine degli episodi infiammatori, ma l'uso prolungato e le alte dosi cumulative comportano il rischio di steroido-dipendenza, rendendo necessarie terapie alternative, come quelle biologiche. Nel caso del deficit di mevalonato chinasi (MKD), studi clinici hanno dimostrato una riduzione della frequenza e della gravità degli attacchi febbrili in pazienti trattati con simvastatina, farmaco che inibisce l'HMG-CoA reduttasi, riducendo la produzione di mevalonato. Questa osservazione evidenzia il ruolo dell'acido mevalonico nella patogenesi della malattia. La scelta della terapia più appropriata deve essere sempre personalizzata in base alla specifica sindrome e alle caratteristiche cliniche del paziente.

Il monitoraggio dell'attività di malattia è fondamentale per valutare l'efficacia del trattamento e per apportare eventuali modifiche alla terapia. Questo monitoraggio comprende la valutazione sia di parametri clinici (presenza e severità dei sintomi) che di laboratorio. Gli indici di flogosi, come la proteina C-reattiva, la VES e la SAA, sono parametri importanti da tenere sotto controllo. In particolare, la SAA risulta un marcatore chiave per il monitoraggio dello stato infiammatorio cronico, anche in fase subclinica, soprattutto in pazienti affetti da FMF e TRAPS, data la potenziale complicanza dell'amiloidosi. Anche i livelli di IgD possono essere utili, sebbene oggi meno determinanti rispetto al passato, nella diagnosi e nel monitoraggio dell'attività di malattia. Un monitoraggio attento e regolare permette di ottimizzare la terapia e di ridurre il rischio di complicanze a lungo termine.

Per la sindrome PFAPA, diversi studi hanno dimostrato l'efficacia della tonsillectomia (con o senza adenoidectomia) come trattamento curativo in una buona parte dei pazienti. Questa opzione terapeutica è da considerare nei casi in cui si necessita di frequenti somministrazioni di steroidi o in presenza di una marcata riduzione della qualità di vita. Nei casi di SURF (Systemic Undefined Recurrent Fever), in cui non è ancora stato identificato un gene causativo, il trattamento si concentra sulla gestione sintomatica degli episodi più intensi, riservando l'uso di steroidi solo per gli episodi di maggiore gravità. La terapia sintomatica di supporto, combinata con un attento monitoraggio clinico e di laboratorio, rappresenta l'approccio principale per queste sindromi, in attesa di ulteriori progressi nella comprensione delle cause e nello sviluppo di terapie mirate.

Il documento descrive la necessità di uno strumento standardizzato per la valutazione dell'attività di malattia nelle sindromi autoinfiammatorie con febbre ricorrente, dato che attualmente non esiste un criterio unico e condiviso. L'obiettivo principale è la creazione di uno score composito, denominato AIDAS-ReFe, per valutare l'attività di malattia in pazienti affetti da Febbre Mediterranea Familiare (FMF), sindrome TRAPS, deficit di mevalonato chinasi (MKD), sindrome PFAPA e SURF (Systemic Undefined Recurrent Fever). Questo score mira a fornire un strumento pratico per il monitoraggio dell'andamento della malattia nel tempo e per la valutazione della risposta al trattamento, migliorando la gestione clinica e fornendo uno strumento utile per futuri trial clinici e meta-analisi. La mancanza di uno strumento standardizzato rende difficile confrontare i risultati degli studi clinici e valutare l'efficacia a lungo termine delle terapie.

La creazione dello score composito si basa su una metodologia multi-fase. In primo luogo, viene effettuata una revisione sistematica della letteratura sulle febbri ricorrenti, analizzando oltre 4000 pubblicazioni per identificare i parametri più frequentemente utilizzati per valutare l'attività di malattia. Vengono poi raccolte informazioni tramite questionari a risposta libera somministrati alle famiglie e ai pazienti, per raccogliere le loro percezioni sull'attività di malattia. Infine, si utilizzano tecniche standardizzate come il metodo Delphi e la tecnica del gruppo nominale per raggiungere un consenso tra esperti internazionali. Il metodo Delphi consiste in una serie di round di questionari anonimi, in cui gli esperti valutano le variabili, fino a raggiungere un consenso condiviso. La tecnica del gruppo nominale serve invece a raggiungere un consenso sul livello di attività di malattia (lieve, moderata o severa) per ogni paziente incluso nello studio. Il consenso dell'80% dei partecipanti è stato stabilito come soglia per la validazione dei risultati.

La lista finale delle variabili dello score è ottenuta integrando i dati provenienti dalla revisione della letteratura, dai questionari alle famiglie e dal metodo Delphi. Le variabili ridondanti vengono eliminate per garantire la chiarezza e la semplicità dello strumento. Per ogni variabile, viene calcolato uno score basato sulla somma dei punteggi assegnati dagli esperti e sulla loro frequenza. Successivamente, vengono calcolati parametri statistici come il test del chi-quadro, la sensibilità, la specificità, i tassi di falsi positivi e negativi e l'area sotto la curva ROC per valutare la validità e l'affidabilità dello score. L'abilità discriminante dello score viene valutata confrontando i pazienti che hanno mostrato un miglioramento rispetto a quelli che non hanno mostrato cambiamenti nello stato di malattia. La validità del costrutto convergente viene analizzata attraverso il confronto con il PhGA (physician’s global assessment), utilizzando il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman. La co-linearità delle variabili viene esaminata tramite le medie del coefficiente di correlazione di Spearman.

L'inclusione del punto di vista delle famiglie, attraverso un questionario a risposta libera, è considerata fondamentale per ottenere un core-set di variabili più completo e attendibile. Questo approccio è in linea con la creazione di altri score compositi per malattie reumatologiche pediatriche. Il campione utilizzato, pur essendo distribuito uniformemente tra le diverse patologie, ha dimensioni ridotte e potrebbe essere soggetto a bias. La discussione dei risultati evidenzia l'inclusione sia di sindromi geneticamente determinate (FMF, TRAPS, MVK) che non (SURF, PFAPA), escludendo le criopirinopatie (CAPS) per la loro specificità. La revisione della letteratura ha mostrato una mancanza di criteri standardizzati per definire l'attività di malattia nelle febbri ricorrenti. Parametri di laboratorio, come gli indici di flogosi e la SAA, risultano importanti per la valutazione dell'attività di malattia, a differenza degli score esistenti basati esclusivamente sulla clinica. Il lavoro fornisce le basi per la creazione di uno score composito per la valutazione dell'attività di malattia, uno strumento mancante nel campo delle sindromi autoinfiammatorie con febbre ricorrente.