Interferonopatie: Diagnosi e Terapia

Questa sezione del documento si concentra sulle sindromi autoinfiammatorie monogeniche, caratterizzate da un'infiammazione sterile a livello osteoarticolare e/o cutaneo, causate da mutazioni genetiche specifiche. Vengono descritte diverse sindromi, ognuna associata a mutazioni in geni differenti e con manifestazioni cliniche peculiari. La Sindrome di Blau (BS), ad esempio, dovuta a mutazioni del gene CARD15, si presenta con una triade caratteristica: artrite, dermatite e uveite, conseguenti allo sviluppo di granulomi infiammatori non caseosi. L'importanza di questa sindrome risiede anche nella sua associazione con la malattia di Crohn, un'altra malattia granulomatosa cronica, suggerendo un possibile collegamento genetico tra le due patologie. Altra sindrome descritta è la Sindrome PAPA, associata a mutazioni nel gene PSTPIP1, caratterizzata da artrite piogenica sterile, pioderma gangrenoso e acne. La Sindrome di Majeed, invece, legata a mutazioni del gene LPIN2, si manifesta con osteomielite cronica multifocale, anemia congenita diseritropoietica e dermatosi neutrofila. Il documento prosegue descrivendo la osteomielite multifocale sterile con periostosi e pustolosi (DIRA), causata da mutazioni del gene IL1RN, e la Sindrome DITRA, associata a mutazioni nel gene IL36RN e caratterizzata da episodi infiammatori cutanei ricorrenti, simili alla psoriasi pustolosa, spesso accompagnati da febbre. Queste descrizioni sottolineano la diversità di presentazioni cliniche pur nella comune origine genetica.

A differenza delle forme monogeniche, le sindromi autoinfiammatorie poligeniche, definite anche multifattoriali, presentano una patogenesi meno chiara, senza una singola mutazione genetica identificata come causa principale. Probabilmente, fattori ambientali giocano un ruolo significativo nella loro genesi. Queste patologie condividono spesso un quadro clinico simile, se non sovrapponibile, alle forme monogeniche, rendendo la diagnosi differenziale complessa. Il testo cita come principali esempi di sindromi autoinfiammatorie poligeniche l'artrite idiopatica giovanile a esordio sistemico, la malattia di Behçet e la sindrome PFAPA (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Cervical Adenitis). La diagnosi delle sindromi poligeniche risulta quindi più ardua rispetto a quella delle forme monogeniche, in quanto non si basa su test genetici diretti e, in molti casi, mancano criteri clinici specifici e applicabili. La difficoltà diagnostica sottolinea la necessità di un approccio clinico attento e preciso, che tenga in considerazione sia le manifestazioni cliniche che il contesto individuale del paziente, per poter distinguere tra queste forme e quelle monogeniche, spesso con presentazioni cliniche simili.

La sezione introduce gli interferoni di tipo I, una classe di citochine infiammatorie cruciali nell'attivazione e nella regolazione della risposta immunitaria, fungendo da prima linea di difesa contro gli agenti patogeni, in particolare i virus. Il nome stesso, “interferone”, deriva dalla loro capacità di interferire con l'infezione virale, come osservato da Isaacs e Lindenmann nel 1957. La comprensione del loro meccanismo d'azione ha rivelato il ruolo fondamentale nella risposta antivirale del sistema immunitario. La capacità di ogni cellula nucleata di produrre interferoni in risposta a un'infezione virale sottolinea la loro importanza nell'induzione di uno stato antivirale a livello cellulare. Il documento evidenzia anche l'attività antiproliferativa degli interferoni, mediata da meccanismi come la down-regolazione di c-myc e l'attivazione di vie di segnalazione specifiche. Mentre l'attività antivirale è mediata da tutti i tipi di IFN a basse concentrazioni, l'attività antiproliferativa mostra una maggiore specificità cellulare e richiede un'elevata espressione di IFN e dei suoi recettori. La notevole conservazione della via dell'IFN di tipo I tra le specie evidenzia l'importanza di questa via per la salute, e mutazioni che compromettono le sue funzioni possono predisporre a gravi malattie virali, come l'encefalite herpetica o forme potenzialmente letali di influenza.

Questa parte approfondisce la via di segnalazione dell'interferone di tipo I, descrivendo il legame delle diverse molecole di interferone allo stesso recettore eterodimerico (IFNAR1 e IFNAR2) espresso da tutte le cellule nucleate. Il legame induce la dimerizzazione di IFNAR1 e IFNAR2, la fosforilazione delle Janus chinasi (JAK), TYK2 e JAK1, e l'attivazione dei membri della famiglia STAT. Si formano tre complessi principali: omodimero pSTAT1, omodimero pSTAT3 ed eterodimero pSTAT1/pSTAT2. Quest'ultimo, insieme a IRF9, attiva il fattore di trascrizione ISGF3, inducendo la trascrizione di geni antivirali (ISGs). L'omodimero pSTAT1 regola invece la trascrizione di geni pro-infiammatori. Il testo evidenzia anche possibili effetti patogeni dell'interferone, citando studi su topi che hanno mostrato analogie tra il quadro clinico indotto da alte dosi di interferone e quello causato da infezioni virali. Questi studi hanno suggerito che l'interferone potrebbe essere responsabile di molte lesioni indotte dal virus, e che una terapia anticorpale anti-IFN potrebbe prevenire alcune complicazioni. La comprensione dettagliata di questa via di segnalazione è fondamentale per comprendere la patogenesi delle interferonopatie.

La sezione descrive come mutazioni in diversi geni coinvolti nella via dell'interferone di tipo I possono causare interferonopatie. Mutazioni che alterano la soglia di rilevamento dei sensori di DNA cellulari, come quelle nel gene IFIH1, o mutazioni attivatorie dei recettori dell'acido nucleico IFIH1 e RIG-I (associate alla sindrome di Aicardi-Goutières e alla sindrome di Singleton-Merten), o mutazioni di STING (sindrome SAVI), portano a un'attivazione costitutiva della via. Altre mutazioni riguardano proteine con azione inibitoria sulla risposta dell'interferone, come il deficit di ISG15 e di USP18. USP18, una proteasi ubiquitina-specifica stabilizzata da ISG15, impedisce il legame tra JAK1 e IFNAR2; mutazioni in queste proteine causano un'attivazione incontrollata della via interferonica. Una mutazione di STAT2, impedendo il corretto trasferimento di USP18 a IFNAR2, causa un ulteriore difetto nella regolazione del segnale. Queste mutazioni sottolineano la complessità della regolazione della via dell'interferone e come alterazioni in diversi punti della cascata possano condurre allo sviluppo di malattie. La comprensione di questi meccanismi è essenziale per lo sviluppo di terapie mirate.

Le interferonopatie si caratterizzano per un'ampia eterogeneità di manifestazioni cliniche, coinvolgendo diversi sistemi corporei. L'esordio è spesso precoce, talvolta già in età fetale, e il quadro clinico può variare significativamente tra i pazienti. Si osserva un interessamento multisistemico, con manifestazioni che possono interessare il distretto muco-cutaneo (rash cutanei, lesioni ulcerative, onicodistrofia, lipodistrofia, panniculite), il sistema muscolo-scheletrico (artrite, rigidità articolare, contratture, displasie ossee), il sistema linfoide, il sistema neurologico (calcificazioni cerebrali, spasticità), il sistema cardio-respiratorio (fibrosi polmonare, interstiziopatia). Episodi febbrili ricorrenti sono comuni. Sebbene molte manifestazioni siano condivise con altre patologie, alcuni segni e sintomi sembrano più specifici delle interferonopatie: lipodistrofia e panniculite, lesioni cutanee ulcerative, onicodistrofia e fibrosi polmonare. A livello neurologico, si possono osservare spasticità e calcificazioni cerebrali. La presenza di rigidità articolare, contratture e displasie ossee è più frequente nelle interferonopatie rispetto ad altre malattie autoinfiammatorie, spesso richiedendo interventi ortopedici. Questa variabilità rende la diagnosi particolarmente complessa, richiedendo un'accurata analisi del quadro clinico complessivo.

La diagnosi delle interferonopatie presenta notevoli sfide a causa dell'ampia variabilità clinica e della mancanza di un percorso diagnostico univoco ed efficace. L'esordio può essere fetale con grave compromissione neurologica o manifestarsi con sintomi prevalentemente reumatologici o con un fenotipo infiammatorio cutaneo e polmonare. Nonostante questa eterogeneità, alcuni segni clinici e radiologici ricorrono frequentemente: episodi febbrili ricorrenti con infiammazione sistemica, calcificazioni cerebrali (soprattutto a livello dei gangli della base), interessamento cutaneo (geloni, lipodistrofia, panniculite), e interstiziopatia polmonare. Questi elementi possono guidare il clinico verso il sospetto diagnostico, indirizzandolo verso ulteriori approfondimenti, come analisi genetiche per identificare le mutazioni specifiche responsabili della malattia. L'utilizzo dell'Interferon Score, un esame del sangue che valuta l'espressione di geni indotti dall'interferone, viene proposto come biomarker di screening, un indice indiretto dell'attivazione della via dell'interferone di tipo I, per aiutare a indirizzare i pazienti verso l'analisi genetica più approfondita. La difficoltà diagnostica sottolinea la necessità di un approccio multidisciplinare, che integri dati clinici, radiologici e genetici.

Il trattamento delle interferonopatie si rivela complesso a causa della variabilità clinica e della scarsa risposta alle terapie convenzionali. I farmaci comunemente impiegati in reumatologia, come i DMARDs (Metotrexato, Azatioprina) e i biologici (Etanercept, Anakinra, Infliximab), si dimostrano inefficaci nella maggior parte dei casi. Anche l'utilizzo di corticosteroidi porta solo a un beneficio parziale, a meno di dosaggi molto elevati, soprattutto nelle fasi acute. Tocilizumab mostra una certa efficacia in casi specifici di neuropatia da deficit di SAMHD1, mentre Rituximab può essere utile nei casi con rilevante autoimmunità anticorpale. Il Micofenolato mofetile è stato impiegato in casi con nefrite e pneumopatia, come nella sindrome COPA, ma la sua efficacia rimane limitata. Analogamente, gli antimalarici (idrossiclorochina e mepacrina), pur potendo modulare le fasi iniziali della produzione di interferone di tipo I, dimostrano una limitata efficacia se utilizzati da soli, mostrando maggiore potenziale in combinazione con altri farmaci. Questa inefficacia delle terapie tradizionali evidenzia la necessità di strategie terapeutiche innovative e più specifiche per le interferonopatie.

Inibitori delle Janus Chinasi (JAK) emergono come una strategia terapeutica promettente per le interferonopatie. Queste piccole molecole, somministrabili per via orale, bloccano la via di segnalazione del recettore IFNAR, interrompendo il segnale interferonico. Tofacitinib, Ruxolitinib e Baricitinib, specifici per JAK1 e JAK2, mostrano efficacia clinica. Tuttavia, poiché le Janus Chinasi sono coinvolte in numerose altre vie di segnalazione, si possono verificare effetti avversi, come infezioni delle vie respiratorie superiori, gastroenterite, infezioni da Poliomavirus e VZV, e dislipidemia. Per minimizzare gli effetti collaterali, è necessario adattare i dosaggi, cercando di non inibire completamente l'attività delle citochine bersaglio. Nonostante ciò, il rapporto costo/beneficio rimane favorevole, anche a dosaggi maggiori rispetto a quelli utilizzati nell'artrite reumatoide, considerando la gravità delle interferonopatie. L'esperienza clinica riportata nel documento conferma l'efficacia degli inibitori JAK nel controllo della malattia, ottenendo risultati migliori rispetto alle terapie convenzionali.

Un'altra opzione terapeutica in fase di studio è l'utilizzo di farmaci antiretrovirali. Questi farmaci, diminuendo la concentrazione citoplasmatica di nucleotidi derivati da retroelementi, trovano una razionale applicazione nel trattamento della sindrome di Aicardi-Goutières. Risultati preliminari di uno studio clinico (NCT02363452) mostrano una riduzione dell'Interferon Score, della concentrazione sierica di IFNα e dell'espressione di ISGs durante il trattamento con analoghi nucleosidici della trascrittasi inversa (Zidovudina, Lamivudina, Abacavir), con un ritorno ai valori basali dopo la sospensione. È in corso uno studio simile con Tenofovir e Emtricitabina (NCT03304717). L'utilizzo di questi farmaci rappresenta un approccio terapeutico mirato a ridurre la produzione di interferone a monte della cascata di segnalazione, offrendo un'alternativa o un complemento agli inibitori JAK. La ricerca continua a esplorare nuove opzioni terapeutiche per migliorare il controllo e la gestione delle interferonopatie, considerando la complessità della patogenesi e la variabilità clinica di queste malattie.

Lo studio ha coinvolto 217 pazienti pediatrici con malattie autoinfiammatorie sistemiche, arruolati in un periodo di 5 anni. La selezione dei pazienti si è basata principalmente su criteri clinici, individuati da un panel di esperti sulla base della letteratura scientifica ed esperienza clinica in reumatologia pediatrica. L'obiettivo era selezionare i bambini con maggiore probabilità di essere affetti da interferonopatia, considerando le manifestazioni cliniche più frequentemente descritte in letteratura e gli aspetti clinici comuni alle diverse interferonopatie. Questo approccio ha permesso di focalizzare l'analisi su una popolazione con un elevato sospetto diagnostico di interferonopatia, aumentando l'efficacia dello studio e ottimizzando l'utilizzo delle risorse diagnostiche. Il registro clinico EUROFEVER è stato probabilmente utilizzato come fonte di dati per la selezione dei pazienti, ma dettagli specifici su tale registro non sono forniti nel testo. Non sono disponibili nel testo informazioni specifiche su criteri di esclusione o sul numero di pazienti esaminati per ogni specifica malattia autoinfiammatoria, se non la percentuale di quelli con diagnosi finale di interferonopatia (circa il 5%).

Lo studio ha identificato 11 pazienti (circa il 5%) con diagnosi finale di interferonopatia su un totale di 217 pazienti. Questo evidenzia l'importanza di considerare le interferonopatie nel differenziale diagnostico delle malattie autoinfiammatorie sistemiche pediatriche. L'analisi dell'Interferon Score, un biomarker di screening basato sull'espressione genica indotta dall'interferone, ha mostrato risultati positivi in 9 pazienti su 11 con interferonopatia, sottolineando l'utilità di questo esame non invasivo come strumento di screening per indirizzare i pazienti verso indagini genetiche più approfondite. Meno della metà dei soggetti affetti da malattie autoinfiammatorie sistemiche e indifferenziate hanno mostrato un Interferon Score positivo. È interessante notare l'alta percentuale di positività dell'Interferon Score nel Lupus eritematoso sistemico (83%), suggerendo una possibile attivazione della via dell'interferone anche in questa patologia. L'analisi genetica successiva ha confermato la presenza di mutazioni responsabili del quadro clinico in tutti gli 11 pazienti con interferonopatia, validando l'utilità dell'Interferon Score come strumento diagnostico.

Lo studio ha evidenziato l'inefficacia dei comuni farmaci immunosoppressori e biologici nel trattamento delle interferonopatie, a differenza dei promettenti risultati ottenuti con gli inibitori delle Janus chinasi (JAK). L'utilizzo di inibitori JAK, in particolare Ruxolitinib, ha permesso un ottimo controllo della malattia in alcuni pazienti, con miglioramento del quadro clinico cutaneo e polmonare e negativizzazione degli indici infiammatori. Questo risultato, supportato dalla letteratura scientifica, sottolinea l'importanza degli inibitori JAK come terapia di prima linea per le interferonopatie. L'esempio delle due bambine affette da sindrome SAVI trattate con Ruxolitinib, che hanno mostrato un netto miglioramento e la possibilità di ridurre o sospendere i corticosteroidi, conferma l'efficacia di questa terapia. In conclusione, lo studio evidenzia l'importanza di considerare le interferonopatie nel differenziale diagnostico delle malattie infiammatorie sistemiche pediatriche e sottolinea l'utilità dell'Interferon Score come strumento di screening e degli inibitori JAK come terapia efficace per queste malattie rare.