Deprescrizione PPI: Ottimizzare la Polifarmacoterapia

I PPI, essendo tutti profarmaci, necessitano di attivazione nell'ambiente acido dei canalicoli secretori gastrici. Qui si accumulano, diffondendo dalla circolazione sistemica attraverso le cellule parietali gastriche senza retrodiffusione. Questo processo è dovuto alla protonazione dell'azoto piridinico e alla conseguente attivazione a sulfenamide tetraciclica tramite deidratazione dell'acido sulfenico. La descrizione dettagliata del meccanismo d'azione a livello molecolare evidenzia la dipendenza dall'ambiente acido gastrico per la loro efficacia terapeutica. Questa caratteristica acido-sensibile è fondamentale per comprendere sia la loro farmacodinamica che la scelta delle formulazioni farmaceutiche più appropriate.

La metabolizzazione epatica dei PPI avviene principalmente attraverso i citocromi della famiglia P450, in particolare il CYP 2C19 e il CYP 3A4. Il CYP 2C19 è il più coinvolto nella metabolizzazione di questi farmaci e la sua espressione è correlata all'entità della soppressione della secrezione acida, specialmente in pazienti affetti da reflusso gastroesofageo. Sebbene studi abbiano fallito nel dimostrare una correlazione diretta tra l'espressione genotipica del CYP 2C19 e l'efficacia clinica, è stato osservato che i soggetti asiatici, con un CYP 2C19 a lenta metabolizzazione, presentano una maggiore frequenza di tossicità e, spesso, una maggiore efficacia terapeutica con i PPI. Questa variabilità metabolica evidenzia la complessità della farmacocinetica dei PPI e l'importanza di considerare le differenze interindividuali nella risposta al trattamento.

I PPI, data la loro natura acido-sensibile, vengono generalmente somministrati per os sotto forma di compresse gastroprotette o formulazioni a rilascio ritardato, evitando la degradazione nell'ambiente acido gastrico. Questo garantisce la liberazione del farmaco a livello intestinale, dove avviene un rapido assorbimento e il trasporto nel torrente ematico, principalmente legato alle proteine plasmatiche. La biodisponibilità orale varia dal 50 al 90%, in funzione della formulazione, mentre il legame alle proteine plasmatiche è molto elevato (95-98%). La somministrazione endovenosa, invece, garantisce una biodisponibilità del 100%. L'analisi della farmacocinetica dei PPI, quindi, evidenzia l'importanza della formulazione galenica sulla loro biodisponibilità e sulla conseguente efficacia terapeutica. Inoltre, la notevole percentuale di legame proteico influenza la distribuzione del farmaco nell'organismo.

Per raggiungere il 70% di inibizione della secrezione acida allo steady state, sono necessari dai 2 ai 5 giorni di somministrazione giornaliera a dosaggio pieno. Alcuni gastroenterologi propongono una somministrazione più frequente (2 volte al giorno) all'inizio del trattamento per accelerare il raggiungimento del controllo sintomatologico, limitando questa strategia ai primi 7-15 giorni. Questo perché l'inibizione è irreversibile e, successivamente, una singola somministrazione giornaliera è sufficiente. In caso di difficoltà di deglutizione delle compresse gastroresistenti (che non devono essere frantumate o masticate), si possono adottare strategie alternative, come sciogliere il contenuto delle capsule in un ambiente leggermente basico, come il latte o succhi di frutta, per favorire il passaggio attraverso lo stomaco e l'assorbimento intestinale. La descrizione di diverse strategie di somministrazione sottolinea la necessità di adattare il trattamento alle esigenze individuali del paziente.

Nell'adulto, gli inibitori di pompa protonica (PPI) sono indicati per diverse patologie gastrointestinali. Il documento cita specificamente il trattamento delle ulcere duodenali e gastriche, la prevenzione delle recidive ulcerose, l'eradicazione di Helicobacter pylori, l'esofagite da reflusso, le manifestazioni sintomatiche della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), la gestione a lungo termine di pazienti con esofagite da reflusso cicatrizzata, la Sindrome di Zollinger-Ellison, e il trattamento e la prevenzione delle ulcere gastro-duodenali associate all'assunzione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Queste indicazioni terapeutiche sono quelle rimborsate dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN) italiano, come specificato nelle Note AIFA 1 e 48. È importante notare che il rimborso non è previsto per la semplice dispepsia, pur essendo questa un'indicazione d'uso off-label per i PPI, al fine di limitarne l'utilizzo in situazioni meno gravi, dove il paziente potrebbe optare per farmaci da banco (OTC) a proprie spese. La varietà di indicazioni terapeutiche conferma l'ampio impiego dei PPI nella pratica clinica.

Nei bambini di età superiore ai 4 anni e negli adolescenti, l'indicazione terapeutica per i PPI è limitata al trattamento dell'ulcera duodenale causata da Helicobacter pylori, in associazione a una terapia antibiotica. Questa indicazione più ristretta rispetto agli adulti riflette le diverse esigenze e le possibili problematiche legate all'uso di questi farmaci nella popolazione pediatrica. La specificità di questa indicazione evidenzia la necessità di una attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio nell'utilizzo dei PPI nei giovani pazienti, considerando che sono disponibili meno dati clinici rispetto agli adulti. La prescrizione in questa fascia d'età dovrebbe essere sempre attentamente valutata e limitata ai casi di effettiva necessità.

Le Note AIFA 1 e 48, relative ai PPI, sono fondamentali per indirizzare le prescrizioni, soprattutto in ambito territoriale, regolando l'erogazione a carico del SSN in base all'indicazione d'uso. La Nota 1 chiarisce le modalità di protezione gastrica nei pazienti in terapia con FANS, mentre la Nota 48 si concentra sull'uso dei PPI nelle patologie gastriche. Queste note, dunque, hanno un impatto significativo sull'accesso a questi farmaci, influenzando sia la scelta del medico che la spesa sostenuta dal paziente. La presenza di queste linee guida evidenzia l'importanza della prescrizione appropriata dei PPI per ottimizzare l'utilizzo delle risorse del SSN e garantire la sicurezza dei pazienti. L'analisi delle Note AIFA è fondamentale per comprendere le restrizioni e le indicazioni specifiche per la prescrizione di questi farmaci nel contesto italiano.

Sebbene l'opinione pubblica tenda a considerare i PPI farmaci molto sicuri, il documento evidenzia una serie di effetti avversi, alcuni comuni e altri più gravi. Tra gli effetti indesiderati comuni si annoverano nausea, dolori addominali, stipsi, flatulenza e diarrea. Tuttavia, numerosi studi osservazionali hanno documentato possibili associazioni tra l'uso di PPI e reazioni avverse più serie, come infezioni da Clostridium difficile, fratture ossee, ipomagnesemia, malattie renali acute e croniche, aumentato rischio cardiovascolare, e una possibile correlazione con demenza e tumori gastrointestinali. L'infezione da C. difficile sembra essere legata all'aumento del pH gastrico indotto dai PPI, che favorisce la conversione delle spore in forme patogene attive. Uno studio su J.A.M.A. suggerisce che l'impatto sull'assorbimento del calcio richieda alti dosaggi di PPI, ma anche un'inibizione inferiore, combinata con l'alta prevalenza di H. pylori negli anziani, può influenzare significativamente l'assorbimento di calcio. La vasta gamma di possibili effetti avversi, alcuni potenzialmente letali, sottolinea la necessità di una attenta valutazione del rischio-beneficio prima e durante l'utilizzo dei PPI, soprattutto nei pazienti anziani o con patologie concomitanti.

I PPI sono metabolizzati dai citocromi epatici CYP 2C19 e CYP 3A4, sui quali agiscono anche come deboli inibitori. Questa caratteristica può portare a interazioni farmacologiche con altri farmaci la cui eliminazione dipende da queste vie metaboliche. Il documento cita, ad esempio, le possibili interazioni di tutti i cinque PPI in commercio in Italia con il warfarin, con importanti ripercussioni in ambito cardiovascolare. L'omeprazolo, in particolare, inibendo il CYP 2C19, può compromettere l'attivazione del clopidogrel, con conseguenze cliniche significative, come dimostrato da studi con test di fosforilazione VASP. Questa interazione evidenzia la complessità delle interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l'uso concomitante di PPI e altri farmaci, sottolineando la necessità di una attenta valutazione della terapia farmacologica del paziente, soprattutto in presenza di patologie cardiovascolari o altre condizioni che richiedono una terapia con farmaci a stretto indice terapeutico. La possibilità di interazioni farmacocinetiche significative è un ulteriore elemento da considerare nell'ottica della deprescrizione dei PPI.

L'assunzione cronica di PPI può causare ipergastrinemia in una percentuale significativa di pazienti (5-10%). Questa condizione è stata associata al rischio di insorgenza di tumori neuroendocrini gastrointestinali (NET), anche se i dati a disposizione non sono ancora sufficienti per stabilire una chiara relazione causale. Alcuni case report, tuttavia, suggeriscono un nesso tra ipergastrinemia, secondaria a trattamento prolungato con PPI per MRGE, e l'insorgenza di NET scarsamente differenziati. Inoltre, l'aumento della produzione di Aβ amiloide, osservato in modelli cellulari e murini esposti a lansoprazolo, solleva preoccupazioni riguardo al potenziale impatto a lungo termine sull'encefalo. Negli anziani, l'uso prolungato di PPI è associato ad un rischio significativamente aumentato di sviluppare demenza (44% di rischio in più rispetto ai non utilizzatori). Questi dati, insieme agli effetti avversi precedentemente descritti, giustificano l'importanza di considerare strategie di deprescrizione dei PPI, in particolare nei pazienti anziani, per ridurre al minimo i rischi a lungo termine e migliorare la sicurezza del trattamento. La deprescrizione, quindi, non va vista solo come una strategia di risparmio economico, ma anche come un intervento fondamentale per la salute del paziente.

Lo studio osservazionale, condotto nel reparto di Medicina Interna dell'Ospedale Galliera di Genova, aveva come obiettivo primario l'analisi dell'andamento delle prescrizioni di PPI in un periodo di tre mesi, considerato standard di riferimento. L'obiettivo secondario era sensibilizzare i medici del reparto sui problemi legati ad una prescrizione non controllata di PPI e rivalutare le prescrizioni dopo incontri di sensibilizzazione, utilizzando una flow chart di prescrizione/deprescrizione. I criteri di arruolamento prevedevano che i pazienti fossero maggiorenni, capaci di comprendere l'italiano scritto e in trattamento con un PPI (indipendentemente dal tipo di molecola o dal momento di inizio della terapia, prima o durante il ricovero). Per ogni paziente sono state raccolte le caratteristiche clinico-demografiche. La Farmacia Ospedaliera ha parallelamente valutato i consumi di PPI del reparto nel periodo considerato. Lo studio è stato diviso in due fasi: una fase iniziale di verifica dell'applicabilità del sistema (Aprile-Giugno 2019) e una fase operativa (Luglio-Settembre 2019).

Il questionario GIS, utilizzato per valutare la sintomatologia da reflusso, è stato scelto per la sua facile comprensione, evitando termini complessi e adattandosi alle capacità cognitive dei pazienti anziani ricoverati. Il questionario, inizialmente previsto per essere somministrato sia all'inizio che alla fine del periodo di osservazione, è stato poi ripetuto solo nei pazienti sottoposti a deprescrizione a causa di vincoli di tempo e difficoltà nell'autocompilazione da parte di alcuni pazienti anziani. La flow chart utilizzata per la deprescrizione è una versione modificata, validata in lingua italiana, basata su raccomandazioni evidence-based del sito Canadian Family Physician. Questa flow chart è stata adattata alla realtà italiana, tenendo conto delle Note AIFA 1 e 48 che regolano la prescrizione e il rimborso dei PPI nel Servizio Sanitario Nazionale. L'adattamento della flow chart ai criteri del SSN italiano, quindi, rappresenta un aspetto chiave per l'applicabilità dello studio al contesto reale della pratica clinica.

Lo studio ha coinvolto 98 pazienti. 54 pazienti assumevano già un PPI prima del ricovero, mentre 44 hanno iniziato la terapia durante il ricovero. Il pantoprazolo a 40 mg/die è risultato il farmaco più prescritto (72 pazienti), seguito dal lansoprazolo a 30 mg/die (14 pazienti). Altre molecole (omeprazolo, esomeprazolo, rabeprazolo) erano meno rappresentate. Lo studio ha anche valutato l'impatto della politerapia sul trattamento con PPI, confrontando il numero di pazienti con politerapia (da 5 a più di 10 farmaci) con quelli sottoposti a terapie meno complesse (massimo 2-3 farmaci). L'età elevata del campione e la diffusa presenza di politerapia hanno influenzato l'analisi dei risultati, sottolineando la complessità della gestione farmacologica in pazienti anziani con comorbidità. L'analisi delle caratteristiche demografiche e farmacologiche del campione è fondamentale per comprendere il contesto in cui è stato condotto lo studio e per interpretare correttamente i risultati.

L'analisi dei risultati mostra che la deprescrizione dei PPI, seguendo la flow chart, è stata applicata correttamente nel 69,4% dei 98 pazienti considerati. Questo dato indica una buona adesione al protocollo da parte dei medici del reparto. Nei restanti casi (30 pazienti), la prescrizione di un PPI non era prevista dalla flow chart oppure la deprescrizione, secondo la flow chart, non è stata attuata. In generale, la deprescrizione condotta secondo un criterio ben definito non ha comportato problemi rilevanti ai pazienti, che nel periodo di ricovero, ad eccezione di pochissimi casi, non hanno richiesto la reintroduzione del farmaco. Questo dato suggerisce che una parte significativa delle prescrizioni di PPI potrebbe essere evitata senza compromettere la salute dei pazienti, se viene applicata una strategia di deprescrizione razionale e basata su criteri clinici ben definiti. L'alta percentuale di successo della flow chart, quindi, sottolinea l'utilità di tale strumento per migliorare l'appropriatezza prescrittiva.

Lo studio evidenzia la significativa incidenza della politerapia tra i pazienti, sottolineando la sua attualità anche nei reparti di medicina interna genovesi. In particolare, l'analisi delle prescrizioni di farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (SNC) ha mostrato un ampio numero di farmaci prescritti, spesso a dosaggi inferiori a quelli terapeutici, suggerendo una potenziale area di intervento per ottimizzare le terapie. Alcuni esempi riportano casi di politerapia con benzodiazepine a dosaggi non ottimali, associati ad altri farmaci per la gestione del dolore neuropatico. Questa osservazione evidenzia la necessità di una attenta revisione delle terapie farmacologiche per i pazienti, valutando la possibilità di semplificare le politerapie e ridurre il rischio di interazioni farmacologiche e di effetti avversi. Una migliore gestione della politerapia, quindi, potrebbe contribuire a migliorare gli esiti clinici e l'aderenza alla terapia, con conseguente miglioramento della qualità di vita dei pazienti.

In due casi, la deprescrizione di PPI secondo la flow chart ha portato alla rapida re-introduzione del farmaco. In un caso, una paziente ha manifestato dolori gastrici, nonostante la protezione con sucralfato, richiedendo il ripristino della terapia con PPI. Nel secondo caso, un paziente ha richiesto alte dosi di cortisone, rendendo opportuno ripristinare la protezione gastrica. Questi casi evidenziano la necessità di una valutazione clinica attenta e personalizzata, anche in presenza di una flow chart. La discussione si estende alla profilassi routinaria con PPI, con riferimento a una metanalisi che conclude che tale profilassi non è indicata, e ad altre valutazioni del rischio di ulcere associate all'uso di farmaci antinfiammatori, compresi i corticosteroidi. Le conclusioni sottolineano l'importanza di valutare attentamente il quadro clinico generale, l'età del paziente, l'uso concomitante di altri farmaci e la presenza di fattori di rischio specifici per decidere l'appropriatezza della terapia con PPI, considerando anche l'eventualità di sanguinamento gastrointestinale in pazienti in terapia anticoagulante, evidenziando un maggiore rischio associato a rivaroxaban rispetto ad altri anticoagulanti orali.

Secondo il Rapporto Nazionale OsMed 2017, i PPI occupano posizioni di rilievo tra i farmaci più costosi per il SSN in Italia. In particolare, pantoprazolo, lansoprazolo, omeprazolo ed esomeprazolo, rappresentano una spesa rilevante per il bilancio statale (771 milioni di euro nel 2017, pari al 2,6% della spesa farmaceutica convenzionata nazionale). La spesa pro capite per i PPI è di 13,15 euro a cittadino, evidenziando la necessità di intervenire sulla spesa sul territorio. Mentre la spesa pro-capite ospedaliera per i PPI è di soli 0,20 Euro, significativamente inferiore a quella territoriale, ciò indica che le maggiori economie derivanti da una deprescrizione si otterrebbero proprio intervenendo sul territorio. Questi dati sottolineano l'elevato impatto economico dell'utilizzo dei PPI e l'importanza di strategie volte a ottimizzare la loro prescrizione.

Lo studio osservazionale, pur focalizzato sull'ambito ospedaliero, mira a valutare l'applicabilità di strategie di deprescrizione anche in questo contesto. In ambito ospedaliero, il potenziale risparmio economico è minore rispetto a quello sul territorio, a causa del numero inferiore di pazienti trattati. Tuttavia, la deprescrizione in ospedale è vantaggiosa per l'appropriatezza prescrittiva e la riduzione dei rischi di effetti avversi e interazioni. Si stima che l'applicazione della flow chart condivisa possa portare ad una riduzione del 20% delle prescrizioni ospedaliere di PPI, corrispondente a circa 284 pazienti/anno. Considerando le Defined Daily Dose (DDD), la deprescrizione porterebbe ad una diminuzione dei consumi di PPI nel reparto, riavvicinandoli ai dati OsMed. Questa riduzione, pur se circoscritta all'ambito ospedaliero, potrebbe rappresentare un modello per strategie future di deprescrizione a livello territoriale, con un impatto economico potenzialmente significativo a livello nazionale.