Sindrome KBG: Manifestazioni Oro-Facciali

La Sindrome KBG è una patologia genetica ultra-rara causata da mutazioni o delezioni del gene ANKRD11, localizzato nella regione cromosomica 16q24.3. La presenza di mutazioni nel gene ANKRD11 compromette la funzione della proteina coinvolta nella sinaptogenesi, processo fondamentale nello sviluppo del sistema nervoso. Un'anomalia in questa proteina può portare ad uno sviluppo errato dei circuiti neuronali e conseguentemente ad una disfunzione cognitiva. Il meccanismo patogenetico non è ancora completamente chiaro, ma le ricerche indicano un ruolo cruciale di ANKRD11 nello sviluppo iniziale del sistema nervoso. Le mutazioni patogene riportate in letteratura sono spesso diverse tra loro, caratterizzando famiglie specifiche. La delezione della regione 16q24.3 può interessare l'intero gene ANKRD11 o solo una parte, con una variabilità significativa tra i soggetti affetti.

La diagnosi della Sindrome KBG richiede una conferma genetica, oltre alla valutazione clinica. Vengono impiegati diversi test genetici, tra cui il single-gene testing, seguito, in caso di esito negativo, dall'analisi di duplicazione/delezione mirata al gene ANKRD11, utilizzando tecniche come PCR quantitativa, PCR a lungo raggio, MLPA e microarray. I pannelli multigenici per disabilità intellettuale, che includono ANKRD11 e altri geni, offrono un'alternativa per identificare le cause genetiche in modo più efficiente ed economico. Le mutazioni missenso, che comportano la sostituzione di una base azotata, devono essere interpretate con cautela, poiché possono essere presenti anche nella popolazione generale. La consulenza genetica è parte integrante del processo diagnostico, fornendo informazioni sull'ereditarietà e le implicazioni della patologia, aiutando i pazienti e le famiglie a prendere decisioni consapevoli. Sono possibili anche test prenatali e diagnosi genetiche pre-impianto per le famiglie a rischio.

La diagnosi clinica si basa sull'osservazione di diversi sintomi, ma al momento non esistono criteri diagnostici universalmente accettati. Alcuni autori suggeriscono di sospettare la Sindrome KBG in presenza di ritardo nello sviluppo e menomazione cognitiva, associati ad altri sintomi specifici. Un caso di diagnosi prenatale riportato in letteratura ha evidenziato una microdelezione di 1,86 Mb comprendente ANKRD11 e altri 25 geni, con diverse anomalie congenite nel feto. La sindrome presenta un'alta variabilità clinica, con un coinvolgimento sistemico che può variare notevolmente da individuo a individuo, rendendo la diagnosi precoce non sempre facile. Forme lievi della sindrome potrebbero essere sotto-diagnosticate a causa della non specificità di alcuni sintomi. L'Orpha.net è citato come un database importante per le informazioni sulle malattie rare, incluso la Sindrome KBG.

Le anomalie dentarie sono una caratteristica significativa della Sindrome KBG. Il documento descrive diverse tipologie di anomalie, distinguendo tra anomalie dello sviluppo e anomalie di struttura. Le anomalie dello sviluppo includono perle dello smalto (escrescenze rotondeggianti dello smalto), dens in dente, dens evaginatus, tubercoli paramolari, dilacerazione, geminazione, gemellarità, concrescenza e fusione. Le anomalie di struttura, invece, comprendono ipoplasie e displasie dei tessuti duri dentali, potendo derivare da cause ereditarie (come amelogenesi o dentinogenesi imperfetta), difetti neurologici o eventi accidentali durante la gravidanza o l'infanzia. Condizioni come l'ipocalcificazione dello smalto, caratterizzata da una mineralizzazione inadeguata della matrice, sono anche menzionate. Tra le anomalie descritte, il taurodontismo (elementi dentari con corona ampia e radici brevi) è spesso associato a sindromi di origine genetica. La dentinogenesi imperfetta, un'anomalia ereditaria, è caratterizzata da dentina scarsamente mineralizzata con tubuli ampi e irregolari, portando a denti dal colore grigiastro o brunastro.

Un'analisi di 141 casi di Sindrome KBG provenienti dalla letteratura scientifica ha rivelato che la macrodonzia degli incisivi centrali superiori permanenti è una delle anomalie più frequenti, presente nell'87.2% dei pazienti. Questa caratteristica sembra essere leggermente più comune nei pazienti con mutazione intragenica di ANKRD11, ma non in modo significativo da poterla considerare una regola. Altre anomalie dentarie, come ipodonzia (assenza di denti), ipoplasia dello smalto e affollamento dentale, sono state riscontrate in una percentuale significativa di casi. La variabilità nelle metodologie di studio e nelle anomalie considerate rende difficile un'analisi statistica completa e uniforme. Lo studio si concentra su due casi clinici con mutazione intragenica di ANKRD11, effettuando un'analisi completa delle anomalie oro-facciali riscontrate in letteratura, inclusi dati su agenesi, ipodonzia e ipoplasia dello smalto.

Oltre alle anomalie dentarie, la Sindrome KBG presenta spesso anomalie palatali. L'analisi dei 141 casi ha mostrato che le anomalie palatali colpiscono oltre il 20% dei pazienti e spesso richiedono intervento chirurgico. L'insufficienza velofaringea (VPI) è l'anomalia palatale più comune, riscontrata nel 9.8% dei casi. La palatoschisi e l'ugola bifida mostrano percentuali simili tra i pazienti con mutazione e quelli con delezione, mentre l'arco palatale alto è significativamente più frequente nei pazienti con delezione (11% vs 1%). La facies tipica, descritta in letteratura, è stata riscontrata nel 91% dei casi nell'analisi dei 141 pazienti, rappresentando una caratteristica clinica altamente tipica, anche se meno oggettivamente misurabile rispetto alla macrodonzia. Non si osservano differenze sostanziali nei riscontri clinici oro-facciali tra pazienti con mutazione intragenica e quelli con delezione, a differenza di quanto previsto da alcuni studi precedenti.

La Sindrome KBG è caratterizzata da un ritardo nello sviluppo neuropsicomotorio e da disabilità intellettiva di varia gravità. Le tappe dello sviluppo, come la deambulazione autonoma e l'acquisizione del linguaggio, sono acquisite in epoca differita. Il documento cita un caso clinico con disabilità intellettiva di grado medio (QI 51), disturbo da deficit di attenzione con iperattività, disturbo del linguaggio espressivo e disturbo della coordinazione motoria. Per i pazienti affetti da disabilità intellettiva sono previsti aiuti economici e sociali, come il sostegno scolastico e l'inserimento lavorativo facilitato. La variabilità clinica è significativa, con alcuni individui che presentano forme più lievi della sindrome, rendendo la diagnosi più complessa.

La Sindrome KBG può comportare disfunzioni motorie di varia gravità. In caso di disfunzioni motorie gravi, è raccomandata la terapia fisica per massimizzare la mobilità e ridurre il rischio di complicanze ortopediche tardive (scoliosi, lussazione dell'anca, etc.). Possono essere necessarie attrezzature mediche come sedie a rotelle, tutori e passeggini adattivi. Il documento menziona anche anomalie scheletriche, come la sindattilia (fusione di due dita del piede) e la displasia dell'anca o malattia di Perthes (necrosi avascolare della testa del femore), quest'ultima con prevalenza nel sesso maschile e insorgenza tra i 4 e i 10 anni. La malattia di Perthes, sebbene possa portare a fratture ossee, tende a guarire con il tempo grazie al ripristino dell'apporto ematico.

L'epilessia è un'altra manifestazione clinica possibile, ma con variabilità nel tipo di convulsioni. Sebbene le convulsioni tonico-cloniche siano le più comuni, non esiste un tipo specifico di epilessia associato alla Sindrome KBG. Il trattamento farmacologico con antiepilettici è generalmente efficace, sebbene alcuni casi di episodi convulsivi severi (spasmi infantili/encefalopatia epilettica) possano risultare resistenti alla terapia. Il documento menziona anche altre anomalie neurologiche, come la disgenesia del corpo calloso e la colpocefalia (alterazione morfologica dei corni occipitali dei ventricoli laterali dell'encefalo), associata a deficit cognitivi, disfunzioni motorie e convulsioni. Le otiti medie ricorrenti sono indicate come la principale causa di perdita dell'udito, che può essere conduttiva (più frequente), neurosensoriale (grave e permanente) o mista.