Diagnosi Sclerosi Multipla con PET

La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante comune, ma la sua prevalenza varia significativamente a livello geografico. Negli Stati Uniti e in Europa, si stima un caso ogni 1000 individui, mentre in Asia e Africa subsahariana la prevalenza è molto inferiore, circa 2 casi ogni 100.000 abitanti. Questo dato sottolinea l'influenza di fattori ambientali sulla manifestazione della malattia, un aspetto che richiede ulteriori approfondimenti. La condizione colpisce le donne con una frequenza doppia rispetto agli uomini (rapporto 2:1). L'esordio della malattia è raro prima della pubertà o dopo i 65 anni, con un picco d'incidenza tra i 25 e i 30 anni. Questi dati epidemiologici costituiscono un punto di partenza fondamentale per la comprensione della patogenesi della SM e per l'identificazione dei fattori di rischio coinvolti.

L'analisi genetica ha evidenziato l'importanza della suscettibilità genetica nello sviluppo della sclerosi multipla. Sono stati identificati alcuni loci correlati alla malattia: loci sulla catena pesante (Vh) del recettore del linfocita T sul cromosoma 7, loci delle immunoglobuline sul cromosoma 19 e, nella popolazione finlandese, un gene legato alla proteina basica della mielina sul cromosoma 18. Sebbene la componente genetica sia evidente, non spiega completamente le variazioni nella prevalenza geografica della SM e il cambiamento del rischio in caso di migrazione. Questo suggerisce un'interazione complessa tra fattori genetici ed ambientali nella patogenesi della malattia. La suscettibilità genetica non è determinata da un singolo gene ma da molteplici loci con un contributo limitato ciascuno al rischio complessivo (ereditarietà poligenica), un aspetto che rende lo studio genetico della SM particolarmente complesso.

Le variazioni geografiche nella prevalenza della sclerosi multipla e l'influenza della migrazione sulla suscettibilità suggeriscono un ruolo significativo dei fattori ambientali nella patogenesi della malattia. Studi epidemiologici ipotizzano un'esposizione nell'infanzia a fattori ambientali, tra cui possibili patogeni virali. Sono stati studiati diversi agenti infettivi, come il virus del morbillo, l'Epstein-Barr virus (EBV), il virus Simian 5 (SV5), alcuni herpes virus (HSV6), retrovirus (HTLV1) e, più recentemente, Clamydia Pneumoniae. Nonostante numerose ricerche, non è stata dimostrata un'associazione conclusiva tra nessuno di questi agenti infettivi e lo sviluppo della SM. La ricerca continua a indagare il ruolo dell'ambiente nell'interazione complessa con i fattori genetici nella suscettibilità alla SM.

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), localizzato sul cromosoma 6, è stato identificato come uno dei principali determinanti genetici della sclerosi multipla. L'MHC codifica per gli antigeni di istocompatibilità HLA, coinvolti nella presentazione degli antigeni proteici ai linfociti T. Gli studi hanno dimostrato una maggiore associazione degli antigeni HLA di classe II con la malattia. Nella popolazione caucasica, gli aplotipi DRB1 1501, DQA1 0102, DQR1 0602 dell'allele DR2 sono significativamente correlati alla SM, mentre in Sardegna sono stati identificati aplotipi come HLA-DR4 e DQW3. L'identificazione di questi specifici aplotipi HLA contribuisce alla comprensione dei meccanismi genetici che predispongono allo sviluppo della sclerosi multipla, anche se il quadro è ulteriormente complicato dall'ereditarietà poligenica della patologia.

La sclerosi multipla (SM) è una patologia autoimmune caratterizzata da una risposta immunitaria anomala diretta contro le componenti della guaina mielinica. Questo attacco immunitario causa lesioni che si manifestano come placche multiple, irregolari e ben circoscritte, di aspetto vitreo e giallastro, con consistenza solida rispetto alla sostanza bianca (WM) circostante. Queste placche si localizzano frequentemente negli angoli dei ventricoli laterali, ma possono essere presenti anche nei nervi ottici, nel tronco encefalico, nel cervelletto e nel midollo spinale, estendendosi sia alla sostanza bianca che grigia (GM). Il danno conseguente riguarda la guaina mielinica, gli oligodendrociti, responsabili della produzione della mielina, e in seguito, anche i neuroni stessi. L'aplotipo DR2 del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) è riconosciuto come fattore di suscettibilità genetica, e studi di sequenziamento genomico hanno identificato ulteriori associazioni con polimorfismi a singolo nucleotide nei geni che codificano per i recettori delle citochine IL2 e IL7, che influenzano l'attività dei linfociti T.

Il danno alla guaina mielinica nella sclerosi multipla è mediato dall'attivazione di molteplici meccanismi effettori, tra cui citochine, complemento, autoanticorpi, proteasi, radicali liberi e derivati del NO. L'evoluzione della risposta infiammatoria dipende dall'equilibrio tra stimoli pro-infiammatori e anti-infiammatori. I linfociti Th1, in misura maggiore, e i macrofagi e la microglia, in misura minore, rilasciano citochine pro-infiammatorie come INF-γ, TNF-α e TNF-β. Al contrario, i linfociti Th2 producono citochine anti-infiammatorie come TGF-β, IL10 e IL4. Il bilancio tra queste due tipologie di citochine determina l'intensità e l'evoluzione della risposta infiammatoria, influenzando l'entità del danno tissutale e la cronicizzazione della malattia. Questo complesso meccanismo infiammatorio è il target principale delle terapie attualmente disponibili, che mirano a modularne o inibirne la risposta, bloccando il reclutamento dei linfociti T nel cervello.

Numerosi dati sperimentali suggeriscono che, in individui geneticamente predisposti, un agente infettivo, probabilmente non unico, possa innescare una risposta autoimmune. Si ipotizza che ciò avvenga attraverso un meccanismo di mimetismo molecolare, in cui gli antigeni dell'agente infettivo condividono somiglianze strutturali con gli antigeni del sistema nervoso centrale (SNC). Questa somiglianza inganna il sistema immunitario, che attacca erroneamente le componenti del SNC. Altri fattori amplificano poi la risposta verso gli antigeni del SNC, aggravando il danno tissutale e determinando la cronicizzazione della malattia. La complessa interazione tra predisposizione genetica, esposizione a un agente infettivo e meccanismi di mimetismo molecolare rappresenta uno dei principali punti di interesse nella ricerca sulla patogenesi della sclerosi multipla.

Le lesioni caratteristiche della sclerosi multipla (SM) possono colpire qualsiasi parte del sistema nervoso centrale (SNC), anche se alcuni quadri clinici sono più frequenti. L'esordio della malattia può essere monosintomatico o polisintomatico. La mielina, formata da avvolgimenti concentrici della membrana plasmatica degli oligodendrociti, isola l'impulso nervoso permettendo la sua rapida propagazione lungo l'assone. Con il progredire della malattia, gli astrociti subiscono trasformazioni reattive, proliferano e formano un denso intreccio di processi fibrillari cicatriziali. Quando le lesioni diventano quiescenti, l'infiltrato infiammatorio scompare, lasciando una placca inattiva caratterizzata da proliferazione astrocitaria, gliosi fibrillare, scarsa o assente mielina, riduzione degli oligodendrociti e danno assonale. Lesioni nel midollo spinale causano deficit motori e sensitivi, spasticità e problemi di controllo vescicale.

La fatica è un sintomo costantemente presente nell'80% dei pazienti con SM, anche dopo sforzi minimi. L'ipostenia colpisce più frequentemente gli arti inferiori, spesso in modo asimmetrico. Il rallentamento o il blocco della conduzione nervosa nella via piramidale sono responsabili rispettivamente della fatica e della perdita di funzione. Altri sintomi iniziali frequenti includono ipostenia ad uno o più arti (40%), neurite ottica (22%), parestesie e disestesie (21%), diplopia, vertigini e disturbi della minzione. Questi sintomi iniziali tendono a regredire, ma possono ripresentarsi o essere seguiti da altri sintomi, indicando una sofferenza focale del SNC. I disturbi cerebellari, più comuni in fase avanzata, rappresentano un fattore prognostico negativo se presenti all'esordio, limitando significativamente l'autonomia del paziente (tremore intenzionale, dismetria, andatura atasso-spastica, disartria, nistagmo).

In fase avanzata della sclerosi multipla, possono persistere parestesie e disestesie a mani e piedi, ipoestesia distale agli arti inferiori e pallestesia (compromissione della sensibilità profonda). Lesioni del midollo sacrale possono causare ipoanestesia perineale e perdita della sensibilità durante la minzione e la defecazione. Disturbi della minzione e rallentato transito intestinale sono anch'essi frequenti. All'esame obiettivo nelle fasi iniziali, il paziente può percepire gli stimoli della sensibilità superficiale (tattile, termica, dolorifica) come lontani o fastidiosi, a volte con una sensazione di indossare i guanti (se interessate le mani) o di costrizione toracica (se interessato il midollo toracico). Dolori notturni associati a spasticità sono comuni. Il segno di Lhermitte (sensazione di scossa elettrica lungo la schiena) è un sintomo caratteristico, così come crisi di disartria e atassia parossistica, contrazioni toniche e dolori improvvisi.

La risonanza magnetica (RM) è uno strumento fondamentale nella diagnostica della sclerosi multipla. La tecnica permette di rilevare la disseminazione spaziale delle lesioni, anche quelle clinicamente asintomatiche. Nelle sequenze in densità protonica/T2, si evidenziano aree iperintense nella sostanza bianca (WM) degli emisferi cerebrali, con particolare rilevanza per le lesioni maggiori di 6 mm in aree periventricolari, nella fossa cranica posteriore e nella corona radiata sopra il corpo calloso. Le sequenze in T1 possono mostrare aree ipointense, che rappresentano le placche croniche o i cosiddetti “buchi neri” nella WM, correlati parzialmente alla disabilità e alla progressione clinica della malattia. L'evoluzione patogenetica della SM è dinamica, con alterazioni tissutali spesso associate a remielinizzazione focale parziale e riorganizzazione architetturale, soprattutto nelle fasi precoci. Il monitoraggio RM, più sensibile dell'esame clinico nel rilevare l'attività patologica, affianca l'esame neurologico nella valutazione della risposta ai trattamenti, mirando al raggiungimento dello status NEDA (No Evidence of Disease Activity).

La PET, sebbene attualmente impiegata principalmente nella ricerca sulla sclerosi multipla, sta diventando oggetto di studio per applicazioni diagnostiche. L'Amyloid-PET è stata proposta come potenziale marker di danno alla sostanza bianca, legandosi a quest'ultima indipendentemente dalla presenza di depositi β-amiloide nella sostanza grigia adiacente, a causa dell'alto contenuto lipidico della mielina e della natura lipofilica dei traccianti. Tuttavia, il meccanismo di legame non è ancora del tutto compreso. Diversi traccianti PET, come [18F]Florbetapir e [18F]Florbetaben (Amyloid-PET), [11C]PBR28, PK11195 e NE40 (TSPO-PET) e traccianti per l'antiporto cisteina-glutammato (FSPG) sono studiati per indagare la fisiopatologia della malattia (fenotipi, progressione) e valutare l'applicazione della PET come endpoint nei trial clinici. La FDG-PET, ampiamente utilizzata in oncologia, presenta limitazioni in ambito neurologico a causa del suo elevato uptake nel cervello e dell'accumulo nei macrofagi, rendendo difficile la diagnosi differenziale con processi infiammatori. L’ottimizzazione dei protocolli di acquisizione e analisi dell’Amyloid-PET per la valutazione delle dinamiche della mielina è ancora in fase di sviluppo.