Benzociclotrimeri: Sintesi e Applicazioni

La sintesi dei benzociclotrimeri inizia con la preparazione di guaiacoli alogeno-sostituiti, fondamentali come precursori. Il 4-bromoguaiacolo è ottenuto dalla reazione del guaiacolo con bromo molecolare a -78°C in atmosfera inerte, con una resa del 98%. È cruciale mantenere la stechiometria per evitare la dibromurazione. Il 4-iodoguaiacolo è sintetizzato facendo reagire il guaiacolo con iodio molecolare in presenza di NaOH a 0°C, con una resa del 50%, purificato per distillazione a pressione ridotta. La sintesi del 4,5-diiodoguaiacolo richiede due passaggi: diiodurazione del veratrolo, seguita da demetilazione del 4,5-diiodoveratrolo tramite trattamento con tribromuro di boro (BBr3). Questa demetilazione, che rompe il legame C-O, porta alla formazione di acido borico, acido bromidrico e al prodotto desiderato, con una resa del 77%. La resa elevata del 4-bromoguaiacolo e la sintesi a due stadi del 4,5-diiodoguaiacolo dimostrano l'efficacia delle metodologie utilizzate per ottenere i precursori necessari per le successive reazioni di cicloaddizione.

I guaiacoli alogeno-sostituiti, in forma di o-benzochinoni mascherati (MOB), fungono da dieni in reazioni di cicloaddizione di Diels-Alder. Diversi dienofili sono impiegati: vinilacetato, trimetilsililacetilene e alcol allilico. Le reazioni con vinilacetato, già note per i 4-aloguaiacoli, vengono estese ai 4,5-aloguaiacoli. Con il composto 11d, si osserva alta regioselettività, producendo prevalentemente un regioisomero con l'acetato in posizione 8. L'isomero endo è isolato per precipitazione da acetato di etile con una resa del 54%. La cicloaddizione con trimetilsililacetilene, condotto in condizioni blande a causa del costo elevato del reagente, porta al regioisomero con il gruppo trimetilsilile in posizione 7 in maggior quantità. Per migliorare la resa, si sperimenta un approccio intramolecolare usando l'alcol allilico come dienofilo e solvente. Questa strategia a tre passaggi (ossidazione con DAIB, acetalizzazione e cicloaddizione) aumenta significativamente la resa, ottenendo in alcuni casi il prodotto puro tramite rimozione dell'alcol allilico e ricristallizzazione. L'impiego di diversi dienofili consente di ottenere una varietà di cicloaddotti che fungono da precursori per la successiva ciclotrimerizzazione.

L'obiettivo finale è la sintesi degli isomeri sin dei benzociclotrimeri, poiché solo questi presentano proprietà supramolecolari. Gli isomeri anti, solitamente prodotti in quantità maggiore nelle reazioni di ciclotrimerizzazione, sono inattivi a questo riguardo. La formazione di questi isomeri segue un meccanismo statistico, con un rapporto sin/anti di circa 1:3. Questo aspetto sottolinea la necessità di metodi selettivi per ottenere gli isomeri sin desiderati, che sono cruciali per le applicazioni in campo supramolecolare come la complessazione di molecole ospiti (guest) all'interno di molecole ospitanti (host), formando supramolecole. La capacità di ottenere selettivamente gli isomeri sin è quindi un elemento fondamentale per il successo della sintesi e per il raggiungimento delle proprietà supramolecolari desiderate. La comprensione dei fattori che influenzano la selettività (sia sterici che entalpici), come osservato nella reazione di Heck modificata, è un aspetto chiave di questo lavoro di ricerca.

Il primo approccio alla ciclotrimerizzazione dei cicloaddotti utilizza la ciclo-condensazione di Ullmann, catalizzata da rame(I) 2-tiofencarbossilato (CuTC). Questo metodo è scelto per la sua inerzia verso altri gruppi funzionali presenti nei cicloaddotti (carbonili, carbossili, acetali o olefine). Il tentativo iniziale con il dibromuro 16b, pur essendo meno reattivo, non ha portato alla formazione del ciclotrimero, anche dopo prolungato riscaldamento a 80°C, come evidenziato dall'analisi NMR. Un altro tentativo di ciclotrimerizzazione, condotto sul substrato 16b mediante liatiazione con ter-butillitio, ioduro di rame (I) e cloruro di rame (II) in THF anidro, ha anch'esso fallito. L'analisi NMR ha mostrato la completa reazione del substrato con il ter-BuLi, ma non la formazione del prodotto atteso. La mancanza di successo di queste metodologie basate sul rame sottolinea la necessità di esplorare approcci alternativi per la ciclotrimerizzazione di questi specifici substrati.

Un approccio alternativo prevede la formazione di un intermedio trimetilstannilico. Questa strategia, normalmente efficace per la sintesi di ciclotrimeri tramite accoppiamento di un cuprato con un bromuro o ioduro, si rivela inefficace in questo caso. La stannilazione di endo-13b, condotta tramite liatiazione con ter-butillitio e successiva reazione con trimetilstagnocloruro, non porta al prodotto desiderato. L'analisi ¹H-NMR indica una reazione degli intermedi litiati con la funzionalità esterea, generando una miscela complessa di prodotti indesiderati. Similmente, la reazione del composto 23 con CuTC produce una miscela di isomeri difficile da purificare. Un ulteriore tentativo, consistente nella rimozione del gruppo trimetilsilile da 14b seguito da stannilazione, risulta inefficace a causa della formazione di una miscela di diastereoisomeri. La reazione di 22 mostra un esito negativo, probabilmente a causa dell'interazione tra il gruppo carbonilico e il cuprato. Questi risultati sottolineano le sfide legate all'utilizzo di questo approccio per la ciclotrimerizzazione dei substrati in esame.

Come ultimo approccio, si utilizza la reazione di coupling di Heck, catalizzata da palladio (0), sul cicloaddotto 16c. Questa metodologia prevede la generazione in situ di nanocluster di palladio (0) tramite riduzione di Pd(OAc)₂ con un legante fosfinico e tetrabutilammonio acetato (Bu₄N⁺OAc⁻) come stabilizzante. L'aggiunta di acetato di potassio (KOAc) riduce la quantità di Bu₄N⁺OAc⁻ necessaria, diminuendo i costi. Sebbene il meccanismo non sia completamente chiarito, si propone un ciclo catalitico che prevede la riduzione di Pd(II) a Pd(0), la formazione di un intermedio organometallico e la successiva ciclotrimerizzazione. Evidenze sperimentali mostrano l'ottenimento del solo isomero sin del ciclotrimero, attribuibile a fattori sterici che impediscono l'accoppiamento iodio-iodio necessario per la formazione dell'isomero anti. Questa reazione di Heck modificata rappresenta un successo significativo, ottenendo il ciclotrimero con elevata diastereoselettività sin, in particolare con il cicloaddotto derivante dalla reazione di Diels-Alder con alcol allilico, producendo il composto 17 con una resa del 20%.

La parte sperimentale descrive dettagliatamente le procedure sintetiche, mettendo in evidenza le tecniche di purificazione utilizzate. Le reazioni sono monitorate tramite TLC (Polygram® Sil G/UV254, 0.25 mm). I composti sono caratterizzati mediante spettrometria ¹H-NMR e ¹³C-NMR (spettrometri Bruker Aspect 200 e Avance 300), spettroscopia IR (spettrofotometro BIORAD FTS 40) e spettrometria di massa (apparato Trace 2000 ThermoQuest, colonne capillari Rtx®-5MS). Sono forniti esempi di procedure dettagliate, come la sintesi del 4-bromoguaiacolo (resa 98%), ottenuta tramite reazione del guaiacolo con bromo in DCM a -78°C in atmosfera inerte, seguita da estrazione e purificazione. La sintesi del 4-iodoguaiacolo (resa 50%) prevede la reazione del guaiacolo con iodio in metanolo in presenza di NaOH, con successiva purificazione tramite distillazione a pressione ridotta. La preparazione del tetrabutilammonio acetato (Bu₄NOAc) è descritta, evidenziando la purificazione tramite filtrazione e concentrazione a pressione ridotta. La cromatografia flash su gel di silice Merk 60 (230-400 mesh) è utilizzata per la purificazione di alcuni composti. L'anidrificazione del THF tramite distillazione su sodio in presenza di benzofenone in atmosfera di argon e l'anidrificazione dei setacci molecolari tramite riscaldamento in forno a microonde e vuoto sono procedure cruciali per garantire la purezza dei reagenti e dei solventi.

La sezione fornisce dettagli sperimentali sulle principali reazioni, inclusi i quantitativi di reagenti e le condizioni di reazione. Ad esempio, la sintesi del 4,5-dibromoguaiacolo (resa 75%) e del 4,5-diiodoguaiacolo (resa 77%) sono descritte in dettaglio, specificando le temperature di reazione, i solventi e le tecniche di purificazione. Le cicloaddizioni con vinilacetato utilizzano condizioni blande con un largo eccesso di dienofilo. L'isolamento dell'isomero principale avviene tramite precipitazione da acetato di etile. La procedura di stannilazione dei dibromocicloaddotti coinvolge l'utilizzo di ter-butillitio e trimetilstagnocloruro in THF anidro a -78°C, con successiva estrazione e purificazione. La reazione di Heck modificata per la ciclotrimerizzazione del cicloaddotto 16c utilizza un pallone a due colli, setacci molecolari, K₂CO₃, KOAc, Pd(OAc)₂, DPPF e Bu₄NOAc in toluene anidro a 100°C. Il prodotto è purificato tramite filtrazione su celite, estrazione con toluene e acetone. La resa delle diverse reazioni è riportata, fornendo informazioni quantitative sulla efficacia delle procedure sintetiche utilizzate.

La sezione descrive in dettaglio la strumentazione e i metodi analitici utilizzati per il monitoraggio e la caratterizzazione dei composti. Si evidenzia l'utilizzo della TLC per il monitoraggio delle reazioni, con specifica del tipo di piastre usate (Polygram® Sil G/UV254). La caratterizzazione strutturale si basa su spettroscopia NMR (¹H-NMR e ¹³C-NMR), utilizzando spettrometri Bruker Aspect 200 e Avance 300, con le frequenze di risonanza riferite al tetrametilsilano (TMS). La spettroscopia IR viene effettuata su uno spettrofotometro BIORAD FTS 40, mentre la spettrometria di massa utilizza un apparato Trace 2000 ThermoQuest con colonne capillari Rtx®-5MS. La descrizione dettagliata della strumentazione e delle metodologie analitiche garantisce la riproducibilità degli esperimenti e la validità dei risultati ottenuti. L'utilizzo di tecniche analitiche avanzate assicura l'accurata caratterizzazione dei composti sintetizzati, confermando le strutture ottenute e fornendo informazioni quantitative e qualitative cruciali per la comprensione dei processi chimici.