Catalisi Pd: Reazioni Suzuki-Heck

Le reazioni di cross-coupling sono caratterizzate da un'ampia tolleranza nei confronti di numerosi gruppi funzionali e da un'elevata selettività. Generalmente, queste reazioni richiedono l'impiego di un reagente organometallico e di un elettrofilo organico in presenza di un sistema catalitico a base di un metallo di transizione. Tra i reagenti organometallici più comuni si annoverano gli organoborani, gli organostannati, gli organosilicati e gli organozinco. I partner elettrofili organici sono principalmente alogenuri arilici, triflati o sali di diazonio. La reazione procede attraverso diversi stadi. Spesso, lo stadio lento è l'addizione ossidativa dell'alogenuro al centro metallico, la cui velocità dipende dalla forza del legame C-X (X = alogeno o triflato), con un ordine crescente di reattività I > OTf > Br >> Cl. La transmetallazione dipende dal tipo di complesso organometallico e dalle condizioni di reazione, mentre l'eliminazione riduttiva è l'ultimo stadio, con formazione del legame carbonio-carbonio e rigenerazione della specie cataliticamente attiva. La classificazione delle reazioni di cross-coupling avviene in base al diverso reagente organometallico impiegato, con esempi come le reazioni di Negishi (composti organozinco), Sonogashira (alchini terminali e alogenuri in presenza di rame) e Stille (stannani e alogenuri).

L'utilizzo di reagenti organoboranici rappresenta un punto di forza delle reazioni di cross-coupling. Questi reagenti, preparati facilmente tramite reazione di idroborazione (una cis-addizione di una specie R₂B-H ad un legame multiplo C-C, che porta alla formazione del legame C-B sull'atomo di carbonio meno sostituito, ovvero il prodotto anti-Markovnikov), presentano diversi vantaggi: elevata stabilità all'aria e all'umidità, buona stabilità termica e, soprattutto, bassa tossicità. La loro elevata tolleranza verso un ampio numero di gruppi funzionali permette di condurre la reazione di cross-coupling senza la necessità di ricorrere a gruppi protettivi, semplificando notevolmente la procedura sintetica. Questa caratteristica li rende particolarmente apprezzati nella sintesi organica.

Come elettrofili organici nelle reazioni di cross-coupling si possono utilizzare alogenuri vinilici, arilici o benzilici, e, sebbene meno frequentemente a causa del costo elevato, i triflati. L'ordine di reattività segue la scala già vista: I > OTf > Br >> Cl. Il meccanismo generale, come illustrato per la reazione di Suzuki-Miyaura, prevede una sequenza di tre passaggi: addizione ossidativa, transmetallazione ed eliminazione riduttiva. Sebbene storicamente le reazioni di Suzuki-Miyaura con arilcloruri presentassero limitazioni dovute alla bassa reattività di questi ultimi (legata alla forza del legame C-Cl), i cloruri arilici sono sempre più considerati substrati attraenti per il loro basso costo e ampia disponibilità. Ricerche recenti si sono concentrate su sistemi catalitici più efficienti, in particolare quelli contenenti leganti elettron-ricchi in grado di favorire la scissione del legame C-Cl prima dell'addizione ossidativa.

La reazione di Suzuki-Miyaura, un importante esempio di reazione di cross-coupling, è ampiamente studiata per la formazione di legami arile-arile, con oltre 700 lavori scientifici pubblicati negli ultimi dieci anni. Tradizionalmente, questa reazione viene condotta utilizzando complessi di palladio con leganti fosfinici, noti per la loro elevata efficienza. Le fosfine, grazie alla loro elevata basicità, favoriscono lo stadio di addizione ossidativa, mentre la loro presenza in soluzione stabilizza il Pd(0), prevenendone la precipitazione. I complessi di Pd(II) con leganti fosfinici altamente ingombrati, come le trialchilfosfine e le trifenilfosfine, catalizzano efficacemente il cross-coupling di arilcloruri attivati. L'ingombro sterico di questi leganti sembra facilitare la rottura del legame C-Cl prima dell'addizione ossidativa al centro metallico. Tuttavia, i leganti fosfinici presentano anche svantaggi: instabilità all'aria e ad alte temperature, e possibile reazione con il precursore di palladio, riducendone l'attività catalitica.

La ricerca si è concentrata sulla sintesi di leganti alternativi o complementari ai leganti fosfinici, tra cui i leganti contenenti specie carbeniche, in particolare gli NHC (N-eterociclici carbeni), caratterizzati da elevata stabilità. Questi leganti, costituiti da eterocicli azotati (spesso pentatomici), formano complessi di nuova generazione con il palladio e altri metalli di transizione. L'energia di legame ML per gli NHC è significativamente più elevata rispetto a quella delle fosfine (circa 44-54 kcal/mol contro 25-37 kcal/mol). I leganti triazolici, ad esempio, sono particolarmente stabili in ambienti ossidanti o acidi, mostrando scarsa tendenza a dissociare, evitando l'utilizzo di un largo eccesso di legante. La coordinazione al centro metallico può avvenire sugli atomi di azoto N(2) o N(3), o più raramente sull'atomo di carbonio C(5). Gli atomi di azoto elettrondonatori favoriscono l'addizione ossidativa, mentre la presenza di due siti di coordinazione facilita l'eliminazione riduttiva, stabilizzando l'intermedio di Pd(0). Questi leganti sono inoltre sintetizzabili facilmente tramite ciclo addizione.

Un'altra classe di complessi impiegati nelle reazioni di Suzuki sono i complessi palladociclici, dove il metallo è coordinato con un atomo di carbonio e un eteroatomo donatore. Questi catalizzatori risultano particolarmente stabili anche ad alte temperature e mantengono una buona attività catalitica in condizioni aerobiche. Oltre ai leganti fosfinici monodentati, sono stati studiati leganti bidentati P-P, P-N, P-O, N-N, e i più recenti leganti triazolici. Le basi più frequentemente utilizzate sono sali inorganici come carbonati, fosfati o idrossidi, sia in fase organica che acquosa. L'uso di basi organiche (alcolati, ammine, carbossilati) è meno comune. Dai dati in letteratura, si ipotizza che l'anione generato dalla base porti alla formazione di un atomo di boro quaternario, aumentando la nucleofilicità del gruppo organico ad esso legato. La scelta della base e del legante influenza l'efficienza della reazione di Suzuki-Miyaura.

La reazione di Heck, una reazione di cross-coupling estremamente versatile che tollera la presenza di diversi sostituenti sull'olefina (arilici, vinilici, esterei), presenta una scala di reattività degli alogenuri analoga alle altre reazioni di cross-coupling (I > Otf > Br > Cl). Le olefine monosostituite sono generalmente più reattive, sebbene esistano esempi con olefine tetrasostituite, soprattutto nella variante intramolecolare. Tradizionalmente, la reazione di Heck viene condotta con catalizzatori di Pd, generalmente Pd(OAc)₂, in presenza di un eccesso di legante fosfinico e di una base organica o inorganica che interviene nell'eliminazione riduttiva. Tuttavia, le fosfine presentano svantaggi significativi: costo elevato, tossicità, sensibilità all'aria e all'umidità, richiedendo condizioni di reazione molto controllate. Un altro limite è rappresentato dai solventi impiegati, solitamente polari aprotici come DMF, NMP e DMA, caratterizzati da elevata tossicità e difficoltà di separazione dalla miscela di reazione. La versione intramolecolare della reazione di Heck si è dimostrata particolarmente utile per la formazione di nuovi legami in molecole complesse, anche in modo stereoselettivo.

La ricerca si concentra sullo sviluppo di sistemi catalitici più sostenibili per la reazione di Heck, mirando a sistemi ligandless o, almeno, phosphine-free, e all'utilizzo di mezzi di reazione più green. Sistemi ligandless, efficaci nelle reazioni di Suzuki, si dimostrano meno efficienti nella reazione di Heck, probabilmente perché la presenza di leganti è necessaria per attivare e stabilizzare le particelle di palladio, prevenendone l'agglomerazione e la precipitazione. In alternativa ai leganti fosfinici, si stanno studiando leganti a base di N-eterociclici carbeni (NHC), molto attivi anche con substrati poco reattivi come i cloruri arilici. Anche le reazioni di Heck in mezzo acquoso sono state studiate, ottenendo buone rese, ma solo con quantità di catalizzatore non inferiori all'1% molare. L'effetto del TBAB sull'attività del catalizzatore è stato investigato, mostrando una dipendenza dalla presenza di acqua, necessaria almeno come cosolvente, per favorire la solubilità della base inorganica.

Il meccanismo della reazione di Heck, diversamente dalla reazione di Suzuki, può portare alla formazione di tre diversi prodotti: l'isomero trans (generalmente il prodotto principale), l'isomero cis e l'isomero ramificato. Il complesso di palladio(II) formatosi dopo l'addizione ossidativa è più elettrofilo del suo precursore, facilitando l'ingresso dell'olefina nella sfera di coordinazione del metallo. Successivamente, l'alchene si coordina al palladio e, nello stadio di inserzione, si forma un nuovo legame carbonio-carbonio e un nuovo legame palladio-carbonio. Nella maggior parte dei casi, il prodotto dell'addizione ossidativa, inizialmente con geometria cis, tende ad isomerizzare nell'isomero trans. La reazione modello utilizzata per studiare l'attività del catalizzatore di palladio sintetizzato è il cross-coupling tra 4-bromoacetofenone e stirene, condotta in atmosfera di argon. Risultati analoghi sono ottenuti con 4-bromoanisolo e 4-bromoaldeide, mentre il bromobenzene non reagisce nelle condizioni impiegate.

I primi studi sulle reazioni di Suzuki in acqua risalgono a oltre vent'anni fa, impiegando semplici sali di palladio come PdCl₂ o Pd(OAc)₂ a temperatura ambiente, in assenza di ossigeno e in presenza di una base inorganica. Il rapporto molare catalizzatore/substrato era del 10%. L'utilizzo di sali di Pd(II) richiede una pre-riduzione a Pd(0) prima dell'ingresso nel ciclo catalitico. Sia PdCl₂ che Pd(OAc)₂ possiedono proprietà ossidanti, amplificate in acqua dalla solvatazione. In questo ambiente acquoso, la riduzione avviene a spese dell'acido boronico, riducendo l'efficienza catalitica e portando a reazioni di homocoupling con formazione del corrispondente biarile. Studi successivi con miscele di TBAB/acqua hanno dimostrato un drastico calo della conversione degli arilcloruri all'aumentare della percentuale di acqua. Anche impiegando TBAB in reazioni di cross-coupling tra arilcloruri e acidi fenilboronici in ambiente acquoso, catalizzate da un complesso di palladio ciclico idrofilo ossima-derivato, si sono ottenute conversioni soddisfacenti solo abbassando la percentuale di acqua, usandola come cosolvente in miscela con DMF (rapporto 3:1) e con il 20% molare di TBAB.

Il TBAB (tetrabutilammonio bromuro) svolge un ruolo cruciale nelle reazioni di cross-coupling in fase acquosa. Alla letteratura si attribuiscono al TBAB due funzioni principali: aumentare la solubilità del substrato nel mezzo acquoso e attivare l'acido boronico tramite la formazione di una coppia ionica [ArB(OH)₃]⁻[R₄N]⁺. Un aspetto importante nell'utilizzo di catalizzatori solubili in fase acquosa è la possibilità di riciclare la fase catalitica. Risultati preliminari indicano che in assenza di TBAB il riciclo non avviene; anche con 2,0 mmol di TBAB, al primo riciclo, la conversione non supera il 30%. Il successo del riciclo dipende dalla possibilità di separare il prodotto per filtrazione, evitando estrazioni con solventi organici. Studi condotti a diverse temperature mostrano che l'assenza di TBAB causa un significativo abbassamento dell'attività catalitica. Si ipotizza che il TBAB possa agire anche come co-catalizzatore, aumentando l'attività del catalizzatore, stabilizzando la specie catalitica o addirittura favorendone la formazione di nuove specie attive, ma questa ipotesi richiede ulteriori conferme sperimentali.

Prove preliminari condotte a 110 °C con 4-bromoacetofenone mostrano una discrepanza tra conversione (95%) e resa in prodotto (25%). Si ipotizza che il bromobenzene, avendo un punto di ebollizione basso (156 °C), possa essere perso per trascinamento in corrente di vapore o formazione di un azeotropo con l'acqua. Le reazioni successive sono state condotte a 90 °C e 70 °C con risultati più paragonabili. L'impiego di arilcloruri, substrati interessanti ma inerti per la maggiore forza del legame C-Cl (95 kcal/mol rispetto a 79 kcal/mol per il legame C-Br), è stato studiato. L'attività del catalizzatore Pd(η3-C3H5)(N,N) è stata testata su diversi substrati, ottenendo elevate conversioni e rese con 4-bromoanisolo e 4-bromoaldeide in 18 ore, mentre il bromobenzene non reagisce. Il riciclo della fase catalitica è stato testato, mostrando una buona attività per i primi due cicli (praticamente invariata), con una riduzione del 40% al terzo ciclo. Il reintegro di TBAB nel mezzo di reazione potrebbe ottimizzare il processo di riciclo, dato che questo non avviene in sua assenza.

La sintesi di un nuovo legante triazolico, potenzialmente solubile in fase acquosa grazie alla presenza di un gruppo solfonato nella coda alchilica, è descritta nel documento. Il legante è ottenuto tramite una reazione di ciclo addizione [3+2] tra un'azide e un alchino, una cosiddetta 'click reaction' secondo i principi definiti da Sharpless. In particolare, l'alchino necessario è stato sintetizzato a partire dal butin-4-olo e dal cloruro solfonato, in presenza di piridina per eliminare l'acido cloridrico formatosi, con una resa del 94%. Il prodotto viene caratterizzato tramite spettroscopia ¹H NMR e ¹³C NMR. La reazione di ciclo addizione, cineticamente sfavorita, è resa efficiente dall'impiego di un catalizzatore a base di rame(I), che permette di condurre la reazione a temperatura ambiente con formazione del solo isomero 1,4-sostituito. Questa reazione, un esempio di click chemistry, è caratterizzata da alta resa, condizioni blande, reagenti a basso costo e facile isolamento del prodotto.

Il legante triazolico sintetizzato viene successivamente impiegato per la sintesi di un complesso di palladio(II) solubile in acqua. Questo complesso, Pd(η3-C3H5)(2-(1-((piridin-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil solfato di sodio), viene preparato facendo reagire il legante con un precursore π-allilico di palladio, il bis-(allilcloropalladio), in presenza di tetrafluoroborato d'argento. La reazione porta alla formazione di un solido giallo, stabile all'aria, con una resa dell'81%. Il complesso viene caratterizzato tramite spettroscopia ¹H NMR. La solubilità in acqua e la stabilità all'aria del complesso sintetizzato permettono di condurre le reazioni di Suzuki in ambiente acquoso e aerobico, semplificando la procedura sperimentale. La caratterizzazione completa del complesso è stata effettuata mediante ¹H NMR e ¹³C NMR.